¿COMO SE DETIENE LA PROGRESION? SUPRIMIENDO LA REPLICACION INFECCION HBV ¿COMO SE DETIENE LA PROGRESION? HEPATITIS CRONICA CIRROSIS SUPRIMIENDO LA REPLICACION DNA-HBV < 105 TRATAMIENTO ESPONTANEO HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

CUAL ES EL OBJETIVO DEL TRATAMIENTO? INFECCION HBV CUAL ES EL OBJETIVO DEL TRATAMIENTO? - MODIFICAR HISTORIA NATURAL - INHIBIR REPLICACION VIRAL * DNA < 105 HBeAg: NEGATIVIZAR - MODIFICAR EVOLUCION CLINICA HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Tratamiento HBV Respuesta inmune Historia natural Virus Inmunotolerancia Inmunoeliminación Inactiva Reactivación Replicación Mutantes cccDNA Genotipos CD4+/CD8+ específicos HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

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Tratamiento HBV cccDNA Molde transcripcional para RNA pregenómico y RNA mensajero Resistente a la mayoría de los antivirales Reservorio para recaídas Eliminación por lisis celular HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Tratamiento HBV Rol de los Genotipos INTERFERON B y A: mayor respuesta que C y D LAMIVUDINE B: mayor respuesta sostenida A: menor respuesta inicial* Wai Hepatology 2002. 36. HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV *Boni Hepatology 2001 33

Mutantes HBV HBeAg - Lamivudine (YMDD) Adefovir HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Tratamiento de HBV Estrategia Máxima Aumento de supresión la respuesta viral Aumento de la respuesta de células T HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

INFECCION HBV: EVOLUCION INFECCION AGUDA INFECCION CRONICA 90% IE IT In NEONATOS IE -- In ADULTOS 5% HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

PORTACION CRONICA INMUNO ELIMINACION INACTIVA REACTIVACION HBeAg + DNA + TGP elevada HBeAg - DNA+ o - TGP normal HBeAg + o - DNA + TGP elevada INMUNO ELIMINACION INACTIVA REACTIVACION HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV DNA +: > 100000cop/ml

- HEPATITIS CRONICA HBeAg (+) - HEPATITIS CRONICA HBeAg (-) HEPATITIS CRONICA HBV TRATAMIENTO - HEPATITIS CRONICA HBeAg (+) - HEPATITIS CRONICA HBeAg (-) - CIRROSIS COMPENSADA - CIRROSIS DESCOMPENSADA - COINFECCION CON HIV HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

HEPATITIS CRONICA HBV-HBeAg(+): COMO SE EVALUA LA RESPUESTA? -BIOQUIMICA: ALAT NORMAL - VIROLOGICA: DNA <105 PERDIDA DEL HBeAg - HISTOLOGICA: DISM DE 2 PUNTOS DE LA ACTIVIDADA HISTOLOGICA HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

HEPATITIS CRONICA HBV-HBeAg(+): COMO SE EVALUA LA RESPUESTA? -COMPLETA: BIOQUIMICA + VIROLOGICA - SOSTENIDA: MANTENIDA 6 - 12 MESES DE SUSPENDIDO EL TRATAMIENTO HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Hepatitis crónica HBeAg - Objetivos del tratamiento Respuesta virológica y bioquímica HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Tratamiento HBV HBeAg + o - ALT > 2 DNA HBV > 100000 cop/ml AASLD 2001 HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

TRATAMIENTO: FARMACOS DISPONIBLES HEPATITIS CRONICA HBV TRATAMIENTO: FARMACOS DISPONIBLES - ALFA INTERFERON - LAMIVUDINE ANMAT - ADEFOVIR FDA - INTERFERON PEG -ENTECAVIR, CLEVUDINE, EMCITRABINE (FTC) ENSAYOS CLINICOS HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

ALFA INF HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Aumento de la respuesta celular Tratamiento HBV INTERFERON Aumento de la respuesta celular CD4+ (HBcAg) y de IL 12 Bertoletti Journal of Hepatology 2003. 39 HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

USO ALFA INF HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

EFECTOS SECUNDARIOS DEL INF HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Hepatitis crónica HBeAg + Respuesta a IFN: metaanálisis 37% 33% 17% 12% 7.8% 1.8% Wong Ann Intern Med 1993. 119 HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Factores predictivos de respuesta al IFN Alto IAI Bajo DNA ALT elevada SIN INMUNODEPRESION *Genotipo B Chu Gastroenterology 2002.122. HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

RELACION ENTRE RESPUESTA AL INF Y NIVELES ALT HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Seroconversión espontánea HBeAg antiHBe ALT > 5 50%/año ALT < 5 < 10%/año Liaw J Gastroenterol Hepatol 1997. 12. HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

REACTIVACIÓN Anti Hbe HBeAg Espontánea 4,2 % Interferon 10 a 20 % Lamivudine 50 % HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Hepatitis crónica HBeAg - IFN alfa Intra tto Rta.sostenida 6 meses 60-90 % 10-11% 12 meses o > 50-75 % 20-25% Lamivudine 12 meses 65-80% 10-15% 24 meses 50-60% Desconocido 36 meses o > 30-40% < 10% HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

USO ALFA INF HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

NO USAR INF CIRROSIS DESCOMPENSADA CIERTAS ENF AUTOINMUNES ENF. PSIQUIATRICA SEVERA LEUCO-PLAQUETOPENIA INMUNODEFICIENCIA HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Hepatitis crónica HBeAg + Interferon Peguilado y seroconversión 37% 35% 29% 25% Peg 90 Peg 180 Peg 270 IFN 4.5 MU Cooksley Journal of Viral Hepatitis 2003.10. HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Hepatitis crónica HBeAg - Interferon Peguilado. Respuesta sostenida 44% 43% 29% < 20000 cop/ml n:177 n:179 n:181 Peg IFN + Plac Peg IFN + Lam Lam Marcellin. 54 Meeting AASLD 2003 Boston HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

*MARCADA ACCION ANTI HIV LAMIVUDINE (3TC) *ANALOGO NUCLEOSIDO *ORAL *MARCADA ACCION ANTI HIV Y HBV *MUY BUENA TOLERANCIA *DURACION?? *RESISTENCIAS HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Aumento de la respuesta Lamivudine Inhibición Viral Aumento de la respuesta CD4+/CD8+ HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

TRATAMIENTO CON LAMIVUDINE 100 - 150 mg/ d HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

CIRROSIS DESCOMPENSADA LAMIVUDINE UTIL EN: INMUNODEPRIMIDOS CIRROSIS DESCOMPENSADA HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

TRATAMIENTO CON LAMIVUDINE ¿CUANTO TIEMPO? HASTA CONSEGUIR SEROCONVERSION HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Lamivudine Eficacia a los 12 meses Seroconversión DNA - ALT normal Plac. 4% 23% 24% Lam 17% 98% 41% Plac. 6% 33% 4% LAI 1998 Dienstag 1999 HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Lamivudine SI NO ALT elevada Genotipo A* Elevado IAI DNA Factores predictivos de seroconversión SI NO ALT elevada Genotipo A* Elevado IAI DNA Perrillo. Hepatology 2002.36. *Boni Heoatology 2001.33. HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

RELACION ENTRE RESPUESTA AL LAMIVUDINE Y NIVELES ALT HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Seroconversión espontánea HBeAg antiHBe ALT > 5 50%/año ALT < 5 < 10%/año Liaw J Gastroenterol Hepatol 1997. 12. HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC Y TIEMPO DE TRATAMIENTO HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

REACTIVACIÓN Anti Hbe HBeAg Espontánea 4,2 % Interferon 10 a 20 % Lamivudine 50 % HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Lamivudine ¿Cómo conseguir la respuesta sostenida? Continuar el tratamiento por 4 a 6 meses luego de lograr la seroconversión HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

8 meses de tratamiento post seroconversión Lamivudine Respuesta sostenida Genotipo B < 36 años 8 meses de tratamiento post seroconversión HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Hepatitis crónica HBeAg - IFN alfa Intra tto Rta.sostenida 6 meses 60-90 % 10-11% 12 meses o > 50-75 % 20-25% Lamivudine 12 meses 65-80% 10-15% 24 meses 50-60% Desconocido 36 meses o > 30-40% < 10% HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

TRATAMIENTO CON LAMIVUDINE CUANTO TIEMPO EN LOS HBeAg (-)? 18 MESES??? HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

RESISTENCIA AL LAMIVUDINE - GEN DE LA POLIMERASA - GENERALMENTE MENOS REPLICATIVA - AUMENTA CON LA DURACION DEL TRATAMIENTO HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

RESISTENCIA AL LAMIVUDINE ¿CUANDO SE DETECTA? - 50 DIAS EVIDENCIA CLINICA A PARTIR DE LOS SEIS MESES HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Resistencia al Lamivudine Factores predictivos Alto DNA HBV Elevada ALT Elevado IAI Elevado IMC HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

LAMIVUDINE AUMENTO ALAT AUMENTO DNA ¿ CUANDO SOSPECHAR RESISTENCIA? HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

3TC: ¿QUE PASA CON EL TIEMPO PROLONGADO DE TRATAMIENTO? HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Resistencia al Lamivudine Temprana supresión viral 6 meses DNA > 10000 cop/ml DNA < 1000 cop/ml 64% de resistencia Poca resistencia (¿cuánto?) Yuen Hepatology 2001.34. HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Resistencia al Lamivudine ¿Qué puede ocurrir? Inmunocompetentes y escasa lesión Inmunodeprimidos o inmunocompetentes con cirrosis Poca importancia Mucha importancia HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Resistencia al Lamivudine ¿Qué puede ocurrir? Exacerbación de hepatitis Menor seroconversión Hepatitis severa en HIV + Transmisión de cepas resistentes HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Resistencia al Lamivudine ¿Qué hacer? ALT NORMAL ELEVADA CONTINUAR SUSPENDER ASOCIAR O REEMPLAZAR HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Tratamiento HBV Tratamiento combinado Interferon + Lamivudine Schalm Lam IFN + Lam IFN (52s) 18% ¹ 29% ² 19% ¹ Sin resistencia ² 31% de resistencia Barbaro Lam IFN + Lam (48s) 19% 35% HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

CIRROSIS HBV:TRATAMIENTO HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

TRATAMIENTO DE HBV ¿CUANDO USAR INF? ¿CUANDO USAR LAMIVUDINE? HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

> RESPUESTA SOSTENIDA ¿POR QUE INF? TIEMPO LIMITADO NO HAY RESISTENCIA > RESPUESTA SOSTENIDA HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

PRECIO EFECTOS SECUNDARIOS CONTRAINDICACIONES ¿POR QUE NO INF? PRECIO EFECTOS SECUNDARIOS CONTRAINDICACIONES HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

SIN CONTRAINDICACIONES ¿POR QUE LAMIVUDINE? FACIL ADMINISTRACION EXCELENTE TOLERANCIA SIN CONTRAINDICACIONES HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

¿POR QUE NO LAMIVUDINE? FRECUENTES RECAIDAS TIEMPO PROLONGADO RESISTENCIAS HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

CONDUCTA TERAPEUTICA HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

INTERROGANTES EN ELTRATAMIENTO ROL DE : *GENOTIPOS *INF-PEG *NUEVAS DROGAS HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

ALFA INTERFERON * CD4 ALTOS * ALT > 2 * HBeAg (+) COINFECCION HIV - HBV ALFA INTERFERON * CD4 ALTOS * ALT > 2 * HBeAg (+) * SIN DESCOMPENSACION HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

ALTOS NIVELES REPLICATIVOS MAYOR TIEMP DE TRATAMEINTO COINFECCION HIV - HBV LAMIVUDINE RESISTENCIA: 20% ANUAL ******* ALTOS NIVELES REPLICATIVOS CD4 BAJOS BAJO IMC MAYOR TIEMP DE TRATAMEINTO HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

SUGERENCIAS PRACTICAS EN EL TRATAMIENTO DEL HBV * NO TRATAR ALAT NORMAL * ANTE ALAT >5 EVALUAR SEROCONVERSION (TENER PACIENCIA) * SOLO EN INMUNOELIMINACION Y REACTIVACION * LA BIOPSIA HEPATICA NO ES INMPRESCINDIBLE HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

TRATAMIENTO DEL HBV EN PACIENTES HIV: SUGERENCIAS: * BUEN RECUENTO DE CD4 SIN HAART: CUADRO HEPATICO NO SEVERO INF SEVERO LAM ADEFOVIR HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

TRATAMIENTO DEL HBV EN PACIENTES HIV: SUGERENCIAS: * CD4 BAJOS: CUADRO HEPATICO NO SEVERO HAART C/ LAM SEVERO LAM ADEFOVIR HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

HEPATITIS B HBeAg 50%: 5 AÑOS 70%: 10 AÑOS 4% ANTI HBe SEROCONVERSION SEROREVERSION 50%: 5 AÑOS 70%: 10 AÑOS 4% HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

HEPATITIS B PORTACION CRONICA SIN LESION HEPATITIS CRONICA CIRROSIS HCC 0.4% anual 4% anual HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

SI ALAT<5 QUIENES RESPONDEN? ALAT 2 -5 20 - 35% ALAT< 2 MUY BAJO HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

ALAT > 5 QUIENES RESPONDEN? 50% CON LAM O INF HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC, NIVELES ALT Y TIEMPO DE TRATAMIENTO HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

HEPATITIS B HEPATITIS CRONICA ALAT ELEVADA HBeAg(+) DNA HBV > 105 DNA HBV PUEDE SER < 105 HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC, TIEMPO DE TRATAMIENTO Y EMERGENCIA DE MUTACIONES HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC, TIEMPO DE TRATAMIENTO Y EMERGENCIA DE MUTACIONES HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Resistencia al Lamivudine Acortan el tiempo de aparición Altos niveles de DNA ALT elevada HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Riesgo de HCC 9.6% HBsAg HBsAg + HBeAg 60.2% Yang NEJM 2002. 168. HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC E INF Y NIVELES ALT HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

TRATAMIENTO CON ALFA INF FRECUENTES EFECTOS SECUNDARIOS POBRE RESPUESTA QUIENES RESPONDEN MEJOR? HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

INTERRUMPIR PROGRESION HISTOLOGICA ¿PARA QUE TRATAR? INTERRUMPIR PROGRESION HISTOLOGICA REDUCIR INFECTIVIDAD PREVENIR CIRROSIS EVITAR H.C.C.? HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

Hepatitis crónica HBeAg - ¿Cuándo pensar en tratar? ALT > 2 (1 ocasión) o > 1.5 en 2 determinaciones DNA HBV > 100000 cop/ml Moderado o severo daño hepático HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

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