Diagnóstico no invasivo de la hipertensión portal Annalisa Berzigotti Laboratorio de Hemodinámica Hepática, Liver Unit, ICMDM Hospital Clinic, CIBERehd IDIBAPS, Universitat de Barcelona Barcelona, 19 Octubre 2013 Mr. Chairman, dear colleagues, good morning. I would like to thank the organizer for inviting me here today.

Diagnóstico no invasivo de la hipertensión portal Porque es necesario disponer de métodos diagnósticos (no invasivos) para la hipertensión portal? Cuales son los métodos no-invasivos “clásicos“? Cuales son los nuevos métodos no-invasivos?

Hipertensión portal y hepatopatía crónica 5 12 10 20 16 22 mmHg GPVH Normal Progresión de hepatitis crónica HCV Recurrencia severa de HCV post-transplante CSPH Cirrosis: riesgo de desarrollo de varices, ascitis and primera descompensación; aumento del riesgo de HCC Riesgo de descompensación post-resección Umbral de riesgo de sangrado por VE Elevada mortalidad AVB: fracaso control; alta mortalidad HAA: alta mortalidad Specifically, HVPG measurement has proved to be the best surrogate marker of clinical events in hepatology, and particularly in cirrhosis, being a threshold of 10 mmHg associated to the possibility of developing complications and progression to decompensated disease in patients with compensated cirrhosis. Therefore, this threshold is named clinically significant portal hypertension. However, HVPG measurement is invasive and not available in all Centers, and alternatives are needed.

Cual es la población en la que debemos diagnosticar HP? Stage 1 No Varices No ascitis Stage 2 Varices No ascitis Stage 3 Ascitis + Varices Stage 4 Sangrado+ Ascitis Cirrosis compensada: CSPH en  60-70% de casos Cirrosis descompensada: CSPH en 100% Objetivo de los métodos diagnósticos : Diagnosticar CSPH Identificar HVPG≥10 mmHg Identificar la presencia de varices Objetivo de los métodos diagnósticos: Evaluar la respuesta al tratamiento Identificar factores que modifican el pronóstico D’Amico et al. J Hepatol 2006

Varices G-E en pacientes compensados Prevalencia en series antiguas: ≈40%; en series recientes 17-35% Rudler M, et al. Hepatology 2011;54:935A Augustin S, et al. Hepatology 2011;54:934A Predictor independiente de primera descompensación Sangiovanni et al. Hepatology 2006 Identifican pacientes con menor supervivencia (riesgo de sangrado y > riesgo de descompensación) D’Amico et al. J Hepatol 2006 Requieren tratamiento si son grandes o si tienen signos endoscópicos de riesgo (signos rojos: RCS, RWM) De Franchis et al. Baveno V

Métodos de referencia Todos los pacientes diagnosticados de cirrosis tienen que recibir una FGS para diagnosticar varices potencialmente tratables. Se recomienda la medición de GPVH (si disponible) para una mejor estratificación del riesgo Baveno V, 2010

Limitaciones de los métodos de referencia Invasivos (complicaciones raras, pero posibles) Necesitan experiencia (técnica; interpretación) No todos los hospitales pueden medir el GPVH Costos elevados Métodos no invasivos serían muy útiles para: Sustituir las técnicas invasivas, o al menos Reducir su empleo

El método no invasivo ideal Universally available Quantitative Objective “POINT OF CARE”: to reduce time to clinical decision Reproducible Accurate The ideal method for assessing portal hypertension should be non-invasive, and should have different characteristics, such as …LEGGI. Moreover, it should give results in real time and reflect hard endpoints, to be a real point of care test and reduce the time to clinical decision. Cheap Easy to apply Results in real time Reflect hard endpoints

Métodos no invasivos “clásicos” Signos objetivos: exploración física Laboratorio Ecografía Otras técnicas de imaging Methods can explore different events in the natural history of cirrhosis: they should directly identify an increased portal pressure, and this is the ideal early surrogate that is not available yet, or they can identify clinical consequences, but it’s too late; therefore, most tests are aimed at evaluating the anatomical changes depending upon portal hypertension or cirrhosis.

Signos de hipertensión portal: exploración física Alta especificidad, pero muy baja sensibilidad en la cirrosis compensada De Bruyn 2001 Spider naevi Palmar erythema Edema Digital clubbing Ascites The simpliest test for this aim are physical signs of portal hypertension such as LEGGI. They are very specific, but unfortunately, in patients with compensated cirrhosis their sensivity is very low. Splenomegaly Collateral circulation

Physical signs of CSPH in patients with compensated cirrhosis HVPG < 10 mmHg (n=14) HVPG ≥ 10 mmHg (n=46) p Hepatomegaly (%) 28.6 45.7 0.25 Splenomegaly (%) 41.3 0.39 Spider naevi (%) 30.4 0.02 Lower limbs edema (%) 2.2 0.57 This was confirmed in our study performed some years ago. As you can see, in particular spider naevi were a specific sign of CSPH in compensated patients. Berzigotti et al. Am J Gastroenterol 2008

Simple laboratory parameters and prediction of CSPH Child-Pugh score and its components  correlate weakly with portal pressure and with the presence and grade of varices Multiple authors R=0.492 p<0.0001 R=-0.590 p<0.0001 Laboratory tests are the next step in patients evaluation and reflect anatomical changes within the liver parenchyma (fibrosis leading to reduction of effective perfusion); some simple tests such as the components of Child-Pugh score show a correlation with the HVPG even in compensated patients; however, their accuracy is not optimal.. Berzigotti et al. Am J Gastroenterol 2008

Prediction of CSPH by laboratory tests in patients with compensated HCV cirrhosis risk score = -0.193 -0.359albumin+16.456INR-0.016ALT 1,0 1,0 Developed in patients mainly with HCV cirrhosis AUROC: 0.952 (TS) 0.805 (VS) 0,8 0,8 AUC training set=0.952 AUC validation set= 0.805 0,6 0,6 Training set 0,4 0,4 Validation set We tried to combine albumin, INR and ALT and in our hands it worked quite well to detect CSPH in patients with viral cirrhosis, but subsequent validation in other etiologies showed less satisfactory results. 0,2 0,2 Validation in other etiologies  less accurate Moreover, accuracy insufficient for EV 0,0 0,0 0,0 0,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 0,8 0,8 1,0 1,0 Cut-off value > 0.06: sensitivity 93% (training set) and 89% (validation set) for the diagnosis of CSPH Berzigotti et al. Am J Gastroenterol 2008

Liver function and CSPH: diagnosis by ICG-r15 Lisotti et al. Hepatology 2013

Recuento plaquetario y CSPH r = − 0.44, n = 213, P < 0.0001 Platelet count HVPG Hay una correlación inversa significativa entre el GPVH y el numero de plaquetas en pacientes con cirrosis compensada, pero su fuerza es moderada, hay fluctuaciones y no hay un cut-off fiable para CSPH Qamar et al, Hepatology 08 Plaquetas <100.000 se asocian frecuentemente a varices, pero el rendimiento diagnóstico es insuficiente Platelet count reduction deserves few words, since it is the single most used test suggesting portal hypertension. As you can see, they show an inverse correlation with the HVPG since portal hypertension induces hypersplenism, but again, in compensated patients it was impossible to identify a cut-off with sufficient accuracy for CSPH prediction.

Ecografía-Doppler y Hipertensión Portal US: bajo costo, segura, en tiempo real, repetible. Permite: a) detectar co-morbilidad (HCC, trombosis portal, etc.) b) hacer DD con algunas causas no-cirróticas de HP En general, los signos de HP por US tienen: Alta especificidad (75-100%) pero medio-baja sensibilidad (20-70%): Por tanto, la presencia de signos permite diagnosticar CSPH … pero en ausencia de signos no se puede excluir CSPH Además, no hay signos US fiables para diagnóstico de varices Ultrasound LEGGI

Signos US-Doppler patognomónicos Solo dos: Inversión de la dirección del flujo en el sistema portal: 8% prevalencia Colaterales P-S: 25-40% prevalencia En pacientes compensados la sensibilidad de estos signos es baja Su especificidad todavía es 100% LEGGI

Recomendaciones EFSUMB sobre eco en HP Colaterales P-S: se tienen que investigar con atención por colour-Doppler, y se tiene que reportar su presencia o ausencia. La direccíón de flujo se tiene que reportar en todo el sistema portal (VP, VE y VMS). Un aumento de tamaño del bazo y del diámetro portal y una baja velocidad de flujo portal se asocian a CSPH y a mal pronóstico. Se tienen que reportar los resultados numéricos de estos datos. Berzigotti, Piscaglia and EFSUMB. 2012. LEGGI

Otras técnicas de imaging: TC y RM The same holds true for other imaging techniques, that can visualize in detail porto-systemic collaterals, and event esophageal varices. CECT scan and MRI-angiography  detailed visualization (EV also)

Nuevos métodos no invasivos: elastografía 09/04/2017 Qué es la rigidez? Es la cuantificación de la capacidad de un medio de mantener su forma bajo un estrés mecánico (reciproca de la elasticidad) Depende de caracteristicas intrinsecas (modulo elastico de Young), y se expresa en Pascal (Pa) La presencia de fibrosis aumenta la rigidez del hígado (palpación cuantitativa) 20 January 6, 2010 20

Elastografía de transición (Fibroscan®) Probe positioning Probe 2.5 cm 4 cm 1 cm  Explored volume 50 Hz En un tejido rígido las ondas se transmiten más rápidamente Sandrin, Ultrasound Med Biol 2003

Fibroscan®: especificaciones técnicas Normal: hasta 6 kPa (range 3.8-8 kPa) Beaugrand 2008 Máxima: 75 kPa Para resultados fiables: 10 mediciones IQR/mediana < 30% (ideal si <10%) Exitosas > 60% EN AYUNAS! Arena et al Hepatology 201; Berzigotti et al. PlosOne 2013 22

Que mide el Fibroscan®? FIBROSIS Rigidez hepática 75 kPa <6 kPa Congestión (aumento de la presión venosa) Colestasis mecánica (aumento de la presión en los ductos biliares) Edema de los hepatocitos (ej. hepatitis aguda) Infiltración (inflamación; amiloidosis; neoplasia sólida o hematológica) Ingestión de comida (hiperemia postprandial?)

Fibroscan® para diagnosticar cirrosis: meta-análisis 0.94 50 estudios AUROC para cirrosis Liver stiffness as assessed by elastography has been shown to correlate well with actual liver fibrosis on pathology samples, especially for advanced fibrosis. FibroScan is a simple and effective method for assessing liver fibrosis “Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. “ Castera, gastroenterology 2005 Meta-análisis Friedrich-Rust M, Gastroenterology 2008 24

En gran parte debida a la fibrosis = rigidez Racional del uso de la rigidez hepática para diagnosticar hipertensión portal P = Flujo x Resistencia En el hígado cirrótico En gran parte debida a la fibrosis = rigidez Since stiffness estimates fibrosis, that is the main component of hepatic resistance and consequently of portal pressure in compensated patients, it has been postulated that it might serve as a surrogate of the HVPG in cirrhosis. 25

Rigidez hepática y HVPG en pacientes compensados (VHC) In this study published in Hepatology it was confirmed that liver stiffness well correlates with HVPG in patients with compensated HCV-related cirrhosis; however, as you can see, the correlation was maximal in patients with HVPG < 10 mmHg, while for higher values it became weaker, probably reflecting that increase in porto-collateral blood flow , that cannot be sensed by Fibroscan, influenced the HVPG. In this study, the best cut-off to diagnose CSPH was 13.6 kPa, and had 90% sensitivity R 0.81 Best cut-off: 13.6 kPa  90% sensitive Vizzutti et al Hepatology 2007

Rigidez hepática y HVPG en pacientes compensados (otras etiologías) Best cut-off: 21 kPa  93% specific These data were confirmed in a subsequent study performed in cirrhosis of different etiologies, and reporting that the best cut-off was 21 kPa. Of note, this cut-off had over 90% specificity, but considering all the data and the cut-off of 13 kPa, it fully validated the previous study. Chosen cut-off was different, but fully validated previous results Bureau et al AP&T 2008

Liver stiffness for CSPH: meta-analysis Summary AUC 0.93 LS< 13.6 kPa Rules-out CSPH LS ≥ 21.1 kPa Rules-in CSPH Mejorable? Bosch et al. Nature Rev Gastro Hepatol 2009 Shi et al. Liver Int 2013

Uso secuencial pragmático de diferentes métodos 206 patients with CLD Group A (n=142, 69%): Plt > 150000 Normal US Group B (n=41, 20%): Plt < 150000 Normal US Group C (n=23, 11%): Plt < 150000 Abnormal US Liver stiffness by TE: ≥13.6 kPa Failure in 16 (8%) Group A: 10% Group B: 47% Group C: 78% All had CSPH Augustin S et al. AASLD 2011

Combinación de métodos para CSPH TS: 117 compensated cirrhosis (80 without varices) VS: 56 compensated, from another center in Europe LSPS: 0.918 PH risk score: 0.935 De Long test: p=0.16 LSPS =LS * Spleen diameter/platelet count In a recent work from our group we tested the combination of different non-invasive variables for the prediction of CSPH, and showed that the combination of liver stiffness by Fibroscan, platelet count and spleen size either as LSPS or as a more comples newly designed model, is very accurate for this aim. PH Risk score = - 5.953 + 0.188*LS +1.583 * Gender (1: male; 0: female) + 26.705*spleen/plt count ratio Berzigotti et al. Gastroenterology 2013

Eventos clínicos: rigidez hepática vs Eventos clínicos: rigidez hepática vs. HVPG para predecir primera descompensación NS Sensitivity LS≥21.1 kPa AUROC 0.845 (0.767-0.923) HVPG≥10 mmHg AUROC 0.830 (0.751-0.910) Data regarding the prediction of clinical hard endpoints confirm the usefulness of these threshold. In this important paper assessing a cohort of patients with compensated cirrhosis, liver stiffness over 21 kPa was compared to HVPG over 10 mmHg for predicting clinical decompensation. As you can see both tests performed the same. 1 - Specificity Robic et al. J Hepatol 2011

Eventos clínicos: rigidez hepática para predecir descompensación tras cirugía de HCC Y N=79 21 kPa 13,6 kPa Not useful when 13.6-21 kPa N=90 The combined use of the two cut-offs permitted us to well identify which patients had CSPH or not among those with compensated cirrhosis and potentially resectable HCC. Interestingly, in a paper evaluating patients who were resected for HCC, our cut-offs very well discriminated those developing postoperative liver failure from those who did not. Llop et al. J Hepatol 2011 Cescon et al. Annals Surg 2012

Eventos clínicos y rigidez hepática: meta-análisis Singh et al Clin Gastroenterol Hepatol 2013

Rigidez hepática y varices: meta-análisis Varices grandes Todas las varices Subóptimo Simmetric AUC 0.84 Symmetric AUC 0.78 Shi et al. Liver Int 2013

RH y varices: estudios prospectivos Subóptimo; cut-off?? Castera et al J Hepatol 2011

Combination of different non-invasive methods to predict high-risk varices 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Platelet count Spleen diameter Liver Stiffness LSPS =LS * Spleen diameter/platelet count 280 patients with HBV cirrhosis 90 with high risk varices Validation set: 121 patients Mejor, pero imperfecto Kim et al. AJG 2010 Berzigotti Gastro 2013

Resumen-1 En pacientes compensados: el diagnóstico de HP es importante para la estratificación del riesgo de complicaciones Métodos diagnósticos no invasivos clásicos (en particular eco): poco sensibles, pero si el resultado es positivo sugiere CSPH (alta especificidad) Rigidez hepática por ET: <13 kPa sola o en combinación con recuento plaquetas y diámetro del bazo permite descartar CSPH con alta precisión (>90%). En estos pacientes se puede evitar la medición de GPVH y la endoscopia (ausencia de CSPH=ausencia de varices). Valores de RH ≥ 21.1 kPa son altamente sugestivos de CSPH, y tienen valor pronóstico (descompensación). To summarize: LEGGI

Ventajas y desventajas del Fibroscan® para medir rigidez hepática Rápido: 5 minutos Se puede hacer a la cabecera del paciente Reproducible Curva de aprendizaje rápida Bien validado Obesidad : ET no aplicable (3-20% de los casos) Equipo-específico Falta de localización de la ROI Sobrestimación: necro-inflamación, colestasis, congestión; comida

Elastografía por Resonancia Magnética (MRE) Yin M et al. 2009 Talwalkar et al. AJR 2009 Escasa aplicabilidad en la práctica clínica (elevado costo; aparato específico; tiempo)

Sonoelastografía: medición de la rigidez bajo control US Acoustic Radiation Force Impulse Virtual touch imaging (Siemens) Shearwave US elastography (Philips) Takuma et al Gastroenterology 2013 ShearWave™ Real Time Elastography (SuperSonic Imagine)

Rigidez esplénica Spleen congestion in cirrhosis mainly depends upon the increase in portal pressure Spleen stiffness has been recently proposed, since spleen congestion only depends upon increases in portal pressure.

Spleen stiffness and HVPG: transient elastography And more recently, this has been confirmed in an italian paper using transient elastography, also suggesting that the combination of liver and spleen stiffness might better estimate HVPG than each of the two. Combination of SS and LS: best estimation of HVPG Colecchia et al. Gastroenterology 2012

Spleen stiffness for the diagnosis of EV: meta-analysis of 12 studies Symmetric SROC AUC=0.857 Sensitivity 1-Specificity >40 kPa: alto riesgo de varices > 54 kPa: predice descompensación Festi et al AASLD 2012 Singh et al Clin Gastroenterol Hepatol 2013

Resumen-2 Rigidez esplénica es un nuevo parámetro prometedor para el diagnóstico de HP, pero requiere validación No hay métodos suficientemente fiables para diagnosticar la presencia de varices. La endoscopia sigue siendo necesaria, pero podría restringirse a pacientes con diagnóstico indeterminado/probable/seguro de CSPH No hay métodos que puedan predecir de forma exacta el valor numérico de GPVH, ni la respuesta hemodinámica al tratamiento de la HP. Este método sigue siendo necesario cuando esta información es necesaria para el manejo del enfermo. To summarize: LEGGI

Agradecimientos Gracias por la atención