CASO CLÍNICO No 1 Dr. Raúl Gutiérrez Rodríguez Instituto de Medicina Tropical “Alexander von Humboldt” Universidad Peruana Cayetano Heredia

Historia Historia: Hombre, de 38 años de edad, técnico de motores, natural y procedente de Lima. Tiempo de enfermedad: 02 semanas Sintoma principal : Dolor abdominal, anorexia, vómitos Antecedentes: Diagnóstico de infección por VIH a los 37 años. Inicia TARGA (4 meses post diagnóstico): Efavirenz, AZT/3TC, con CD4: 125 cels/mL y CV: 185,000 c/mL. Luego de 04 meses de tratamiento, cambio a d4T/3TC, por desarrollo de anemia. Recibe esta combinación desde hace 10 meses. No infecciones oportunistas. Examen físico: Febril (39.7ºC), pulso 150, respiraciones 42, PA 160/100 confuso, desorientado, dolor abdominal difuso y ausencia de ruidos hidroaéreos, no signos meníngeos, no signos focales

Exámenes de Laboratorio Hemograma: Leucocitos: 12,200 cels/mL; 62% Neutrófilos ALT: 41 U/L AST: 62 U/L Fosfatasa Alcalina: 41 U/L Bilirrubina Total: 2 U/L (BD: 0.7 U/L) DHL: 590 U/L Albúmina: 2.9 g/dL Amilasa: 277 U/L Lipasa: 1455 U/L AGA (FiO2: 50%): pH: 7.3; PCO2: 24 mmHg; PO2: 104 mmHg; HCO3: 20 mmol/L Lactato: 10 mmol/L TAC Abdomen: Hígado graso y pancreatitis Estudio de esputo para PCP, TB, Gram, KOH: Negativos Hemocultivos y Urocultivos x2: Negativos

Evolución Al segundo día de hospitalización, empeora el dolor abdominal y luego de ser evaluado por el equipo de cirugía, es sometido a laparotomía exploradora evidenciándose pancreatitis hemorrágica con necrosis grasa. Persistía la acidosis láctica, pese a manejo de medio interno con ventilación mecánica asistida, uso de bicarbonato y expansores plasmáticos. Desarrolla neumonía intrahospitalaria (aislándose Staphylococcus aureus en secreción bronquial) e infección de herida operatoria (cultivo al 4to dia aisló S. aureus y Enterococcus faecalis) Desarrolla falla hepática y renal y fallece el día 24 de hospitalización. Tres días previos a desenlace, el lactato plasmático era 8.5 mmol/L

Impresión Diagnóstica Inmunodeficiencia por VIH en estadío C3 Sepsis severa con compromiso multiorgánico: Pulmonar (injuria severa) Hepático, pancreático Renal Transtorno del sensorio Acidosis Láctica Asociada a TARGA

Problemas ¿A que obedece el desarrollo de acidosis láctica? ¿Cómo plantear el plan de trabajo a desarrollar para llegar al diagnóstico? ¿Cuál es la conducta con mayor evidencia a seguir en el manejo de este paciente?

Objetivo de la Discusión Fijar conceptos básicos sobre el desarrollo de acidosis láctica en pacientes VIH en TARGA Precisar las estrategias de manejo basadas en evidencias recientes

Discusión Causas de acidosis láctica en VIH (+) bajo TARGA Significado de acidosis láctica y TARGA Aproximación diagnóstica Efecto de TARGA sobre la acidosis láctica Tratamiento de acidosis láctica en VIH bajo TARGA

Definiciones Hiperlactatemia Incremento leve a moderado del valor de lactato sérico (2-5 mmol/L) con valores normales de pH y de bicarbonato sérico (pH >7.35 y HCO3 >20 mmol/L) Esto es observable en situaciones en las que los tejidos se encuentran bien perfusionados y los sistemas buffer son los adecuados para impedir una caida del pH y desarrollo de acidosis metabólica

Definiciones Acidosis Láctica Nivel de lactato marcada y persistentemente alto (por lo general >5 mmol/L), asociado a acidosis metabólica (pH <7.35 y HCO3 <20 mmol/L) Clínicamente se diferencian en dos tipos: Tipo A. Acidosis láctica que ocurre con evidencia de hipoperfusión tisular Tipo B. Acidosis láctica que ocurre sin evidencia de hipoxia tisular (la observada en pacientes que reciben NRTIs como parte de TARGA)

Uso de NRTIs (d4T, ddI, AZT, 3TC, ddC) Uso prolongado de NRTIs Factores de Riesgo (A) y manifestaciones clínicas concurrentes (B) asociados con Hiperlactatemia y Acidosis Láctica en pacientes VIH+ bajo TARGA A: Uso de NRTIs (d4T, ddI, AZT, 3TC, ddC) Uso prolongado de NRTIs Sexo femenino Embarazo Elevado índice de masa corporal (IMC) B: Hepatomegalia con esteatosis hepática Elevación de transaminasas Anemia, leucopenia Elevación de amilasa, lipasa Mialgias, elevación de CPK Neuropatía periférica Lipoatrofia periférica Disminución de densidad mineral ósea Calza L, et al. Hyperlactataemia and lactic acidosis in HIV infected patients receiving HAART Clin Nutr 2005;24:5-15

Mecanismo de lesión mitocondrial Los agentes NRTIs inducen toxicidad mitocondrial al inhibir la polimerasa gamma del DNA, el cual es la única enzima implicada en la replicación del DNA mitocondrial (DNAmt), resultando en una depleción del DNAmt La interferencia de la replicación de DNAmt conduce a: Alteración subsiguiente en la síntesis mitocondrial de proteínas Disfunción de las vías enzimáticas de la cadena respiratoria Inhibición del ciclo del ácido cítrico Incremento de la conversión de piruvato a lactato en el citosol Al mismo tiempo, la insuficiencia hepática puede conducir a disminución del clearance de lactato y su consiguiente acumulación

Mecanismos Bioquímicos de Toxicidad Mitocondrial responsables de desarrollo de Hiperlactatemia Clin Nutr 2005;24:5-15

Fisiopatología Dada la contribución crucial de la mitocondria al metabolismo celular y producción de energía, los efectos de su toxicidad afectan varios órganos incluyendo el hígado, páncreas, músculo esquelético, corazón, sistema nervioso, grasa subcutánea, hueso, médula ósea Notablemente, estos son los órganos más afectados por los efectos tóxicos de los NRTIs, incluyendo: hepatotoxicidad, pancreatitis aguda, miopatía, cardiomiopatía, neuropatía, lipoatrofia, osteopenia/osteoporosis y pancitopenia Debe considerarse además, que algunas drogas co-administradas en pacientes VIH (e.g. Ribavirina, Gancyclovir, Hidroxiurea -ya descontinuada-) pueden ser responsables de hiperlactatemia y deben monitorizarse cuidadosamente

Significado de Acidosis Láctica en relación a TARGA Pese a que la hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica son considerados efectos adversos raros, los estudios recientes demuestran que el incremento de niveles de lactato sin traducción clínica es un evento frecuente en pacientes que reciben NRTIs con una prevalencia estimada entre 15% a 35%

Significado de Acidosis Láctica en relación a TARGA Por el contrario, la incidencia de hiperlactatemia sintomática y acidosis láctica varía desde 1.2 hasta 25.2 casos por 1,000 personas-año en tratamiento con NRTIs, con una alta variación en la frecuencia calculada debido a la variedad de definiciones de caso disponibles

Incidencia de hiperlactatemia sintomática y acidosis láctica asociados a terapia anti-retroviral basada en análogos nucleósidos (Estudios recientes) NR: No reportado; MO: Monocéntrico; MU: Multicéntrico; P: Prospectivo; R: Retrospectivo Calza L, et al. Hyperlactataemia and lactic acidosis in HIV infected patients receiving HAART Clin Nutr 2005;24:5-15

NRTIs y NNRTIs incluídos en TARGA de 48 pacientes con diagnóstico de Hiperlactatemia y Acidosis Láctica Calza L, et al. Hyperlactataemia and lactic acidosis in HIV infected patients receiving HAART Clin Nutr 2005;24:5-15

Hiperlactatemia: Manifestaciones Clínicas y hallazgos de Laboratorio Los síntomas de hiperlactatemia moderada a severa son inespecíficos, leves y crónicos de forma persistente o intermitente Los más comunes: malestar, astenia, anorexia, náusea, vómitos, dolor y distensión abdominal, hepatomegalia, pérdida de peso y parestesias En casos severos (con acidosis metabólica asociada): los síntomas mencionados empeoran y se agrega taquípnea, dísnea, hiperventilación, taquicardia, arritmias, hipotensión, convulsiones, alteración del sensorio, insuficiencia cardíaca y renal Anion GAP elevado Elevación de: transaminasas, CPK, LDH, amilasa, lipasa Ecografía y TAC Abdominal: leve a moderada hepatomegalia, esteatosis hepática

a niveles de Ácido Láctico y valor del pH Manifestaciones clínicas de Hiperlactatemia y Acidosis Láctica en relación a niveles de Ácido Láctico y valor del pH Clin Nutr 2005;24:5-15

Diagnóstico diferencial de Hiperlactatemia respecto a otras manifestaciones clínicas asociadas a TARGA Calza L, et al. Hyperlactataemia and lactic acidosis in HIV infected patients receiving HAART Clin Nutr 2005;24:5-15

TRATAMIENTO Medida más segura: interrupción de TARGA Manejo en UCI (ventilación mecánica, fluídos, infusión de concentraciones altas de bicarbonato, adiministración de plasma, hemodiálisis) Dada la patogénesis establecida del problema de hiperlactatemia, se ha empleado con relativo éxito (no existen estudios controlados) tratamientos que incluyen cofactores dirigidos a varios pasos a lo largo de las vías metabólicas celulares (como la cadena respiratoria) Estos incluyen: Riboflavina, Tiamina, L-carnitina, Coenzima-Q

Algoritmo sugerido para el manejo de Hiperlactatemia

CONCLUSIONES Los pacientes VIH+ de sexo femenino una vez expuestos a uso de NRTIs, tienen mayor riesgo de desarrollo de hiperlactatemia y acidosis láctica Un punto importante es el tiempo de exposición a NRTIs, frente a lo cual no existen estudios controlados para establecer un tiempo promedio En pacientes con acidosis láctica se reporta el hallazgo de esteatosis hepática y elevación de enzimas hepáticas

CONCLUSIONES La causa de acidosis láctica se relaciona a disfunción mitocondrial aunque, existe poca evidencia de casos reportados con estudio morfológico de mitocondrias Es difícil evaluar el rol de un agente NRTI específico como responsable del problema, sin embargo, se atribuye a d4T y posiblemente a AZT el desarrollo de esta disfunción mitocondrial