FEOCROMOCITOMA Reunión SOCHED Julio 2009 Dr. Jesús A. Véliz L. Endocrinología, Hospital del Salvador, Universidad de Chile, Campus Oriente.

Médula suprarrenal: feocromocitoma Tumor originado en células cromafines, capaz de producir, almacenar y secretar catecolaminas. Médula suprarrenal: feocromocitoma Extra adrenal (ganglios simpáticos) : paraganglioma La distinción entre feocromocitoma y paraganglioma es importante dadas sus implicaciones en neoplasias asociadas, riesgo de malignidad y test geneticos a realizar.

Acido vanil-mandélico Feocromocitoma tirosina Plasma Tirosin hidroxilasa dopa Dopa carboxilasa dopamina Terminación Simpática Dopamina hidroxilasa noradrenalina Médula Adrenal feniletanolamina N-metil-transferasa COMT adrenalina COMT normetanefrinas metanefrinas Hígado, Riñon, Intestino MAO MAO TH: tirosin hidroxilasa AADC: dopadecarboxilasa DBH: dopamina β hidroxilasa PNMT:feniletanolamina-N-metiltransferasa MAO: monoaminoxidasa COMT: catecol-O-metiltransferasa Acido vanil-mandélico

0,1% en screening ambulatorio de HTA secundaria Incidencia prevalencia No conocida realmente Prevalencia 0,2% (1/2300) autopsias 0,1% en screening ambulatorio de HTA secundaria Incidencia 1-2/100.000 adultos por año. Bravo. Endocrine Reviews 2003. 24(4):539 Pacak. Ann Intern Med 2001;134:315 McNeil et al. Aust N Z J Med, 2000 Smythe et al. Clin Chem, 1992 Beard et al. Mayo Clin Proc, 1983

Incidencia de feocromocitomas Bravo and Tagle. Endocrine Reviews 2003. 24(4):539

Ubicación Extra adrenal 15% Adrenal 85% - Paraaórtico 75% - Vejiga 10% - Tórax 10% - Cabeza,cuello, pelvis 5%

Orígen Esporádico (80-85%) Familiar Sd. Von Hippel – Lindau (VHL) Neoplasia Endocrina Múltiple 2 Paragangliomas Sd. von Recklinghausen (Neurofibromatosis tipo 1)

Neumann. Keio J Med 2005. 54(1):15-21

Clasificación Causas Sd Von Hippel-Lindau (VHL:OMIM 193300) Neoplasia múltiple autosómica dominante. Prevalencia de 2-3/100.000 personas Clasificación VHL tipo I: No desarrollan feocromocitoma VHL tipo II: Alto riesgo de desarrollar feocromocitoma II A: Con bajo riesgo de carcinoma renal II B: Con alto riesgo de carcinoma renal II C: Solo feocromocitoma Zbar et al. Hum Mutat 1996; 8:348

Causas Sd Von Hippel-Lindau (VHL) . SNC Hemangioblastoma 20-70% Lesiones en páncreas 5-45% Angiomas retinales >50% Tu saco endolinfático 10% VHL, Tipo 2ABC Feocromocitoma 10-20% Lesiones epidídimo 10-50% Tumores renales 50-70% Dr. R Gagel

Causas Sd Von Hippel-Lindau (VHL) Gen VHL (3p25). Codifica proteína que actúa como gen supresor tumoral Modelo Knudson ("two-hit“): una mutación de línea germinal inactiva una copia del gen VHL en todas las células. Para que se produzcan tumores asociados a VHL debe haber pérdida de expresión del otro alelo normal, ya sea por mutación somática, deleción del segundo alelo o hipermetilación de su promotor. Latif. Science 1993. 260:1317

Pérdida del material genético Transformación Pérdida del gen (LOH) gen mutado Células Normales Células Tumorales

Causas Mecanismo de acción de proteína VHL HIF1α: factor transcripción inducido por hipoxia VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular

Causas NEM 2 Autosómica dominante con penetrancia de > 90%. cromosoma 10q11.2 proto oncogen RET Se produce una mutación activante del proto-oncogen RET, que codifica para un receptor tirosin kinasa, que normalmente transduce señales que regulan crecimiento y diferenciación celular. Mutaciones del codon 634 tienen mayor riesgo de feocromocitoma

Causas NEM 2A OMIM: 171400 Ca medular 100% Hiperparatiroidismo 20-30% Feocromocitoma 40-50%

Causas NEM 2B OMIM: 162300 Ca medular 100% Neuromas mucosos en lengua y labios Ganglioneuromas intestinales 100% Feocromocitoma 40-50%

Ret región rica en Cys dominio Tirosin kinasa Mutaciones del Proto-oncogene RET en NEM 2 Ret Sindrome Mutación- Codón NEM 2A 609 CMTF 611 618 620 630 634 790 891 CMTF 768 791 804 NEM 2A/CLA 634 NEM 2A/ 609 Hirschsprung 618 NEM 2B 883 918 922 Codón 609 611 618 620 630 634 768 790 791 804 883 891 918 922 región rica en Cys dominio Tirosin kinasa

Causas Paragangliomas

Causas Paragangliomas Tumores de tejido cromafín extraadrenal Mutaciones en familia de genes que codifican para subunidades B,D y C del complejo succinato deshidrogenasa (SDHD, SDHC y SDHB),(complejo mitocondrial II) El complejo mitocondrial II es gen supresor tumoral involucrado en la cadena de transporte de electrones y el ciclo del acido tricarboxilico.

Paragangliomas Lars Hederstedt. Science

Causas Paragangliomas 4-12% mutaciones en Feo esporádicos y 28% en Feo hereditarios. Sospechar en todo paciente < 50 años con Feo solitario o multifocal extradrenal. Fenotipo desconocido, pero buscar mutaciones SDHD en paragangliomas de cabeza y cuello y SDHB en paragangliomas bajo el cuello. Pacientes con mutaciones SDHB tienen mayor incidencia de Feo metastásico y a edad temprana (promedio 34 años)

Causas Paragangliomas Peczkowska et al. Nature clinical practice endocrinology and metabolism 2008: 4(2)

Causas Paragangliomas F-dopa PET: captación tumoral en glomus yugular derecho, cuerpo de la carótida izquierda, glomus coronario izquierdo y SR derecha (captación fisiológica en riñon, hígado, vejiga, vesícula) Eur J Nucl Med Mol Imaging 30(5)

Causas Sd. von Recklinghausen (Neurofibromatosis tipo 1)(NF1) Autosómico dominante Incidencia 1/2600 a 3000 50 % son familiares y 50 % son mutaciones de novo Principalmente en cromosoma paterno Gen NF1 17q11.2 (350kb y 60 exones) Codifica para neurofibromina (expresada en muchos tejidos incluyendo cerebro, riñón, bazo y timo). Mutación NF1 determina pérdida funcional de la proteína. Mutaciones se deben a translocaciones, deleciones, duplicaciones, inserciones, puntuales, sustituciones.

Causas Sd. von Recklinghausen (Neurofibromatosis tipo 1)(NF1) Neurofibromina pertenece a una familia de proteínas activadoras de GTPasas (GAPs), que producen una regulación negativa del ras p21 (muy importante en regulación y crecimiento celular) NF1 actuaría como gen supresor tumoral Se ha propuesto teoría de “two hits” en la degeneración maligna de NF1.

Causas Sd. von Recklinghausen (Neurofibromatosis tipo 1) 4 tipos de fibroma: cutáneo subcutáneo nodular plexiforme

Causas Sd. von Recklinghausen (Neurofibromatosis tipo 1) Feocromocitoma bilateral Nódulos de Lisch y pecas axilares

MALIGNIDAD en feocromocitoma hereditarios El único criterio para malignidad claro es la presencia de tejido cromafin no relacionado al tumor primario, donde este tejido normalmente no está (metástasis a distancia) 5-10% de feo esporádicos son malignos. VHL 3% RET <3% NF1 11% SDHD <2% SDHB 66-83% Eisenhofer 2004. Endocr Relat Cancer 11:423–436 Neumann 2002. NEJM 346:1459-66

Malignidad en feocromocitoma hereditarios Manelli et al. JClin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5):1541-1547

Sensibilidad de métodos diagnóstico método especificidad sensibilidad AVM orina 24h 47% 100% CA 74% 96% Metanefrinas totales orina 24h 65% 95% Metanefrinas libres plasma 97% Eisenhofer et al. N Engl J Med 1999

Falsos positivos para CA y metanefrinas Diagnóstico: Falsos positivos para CA y metanefrinas Kudva JCEM 2003, 88(10):4533-4539

US 40% 60% TAC 85-94% 70% RNM 93-100% 67% MIBG 78-90% 100% dopaPET Diagnóstico: Sensibilidad Especificidad de métodos diagnóstico sensibilidad especificidad US 40% 60% TAC 85-94% 70% RNM 93-100% 67% MIBG 78-90% 100% dopaPET Neumann et al. N Engl J Med 1993 Ilias JCEM 2004. 89(2):479-491

Causas Imagenes El método de elección es la TAC, la cual localiza el tumor en el 95% de los casos. RNM también es un examen confiable y es de elección en la localización extra adrenal, niños, embarazada y pacientes alérgicos al medio de contraste o en situaciones en las cuales se quiere evitar la exposición a radiación. La lesión debe ser confirmada por un método de medicina nuclear. El examen imagenológico funcional de elección es el Cintigrama con metayodobenzilguanidina (131I-MIBG)

Causas Imagenes Williams Textbook of Endocrinology, 11 edition

Imágenes: Cintigrama con metayodobenzilguanidina (131I-MIBG) Cintigrama 131I-MIBG, feocromocitoma con múltiples metástasis

Imágenes: TAC

Imágenes: RNM

Mutaciones en feocromocitoma esporádico Antes del 2002 n/271 n % RET 13 5% VHL 30 11% SDHD 12 4% SDHB 11 total 66 24% % NEM2 7% VHL 3% NF1 1% Feo fam 2% total 10-15% Neumann et al. N EJM 2002;346:1459-1466

Mutaciones en feocromocitoma esporádico Pacak et al. Nature clinical practice Endocrinology and Metabolism 2007, 3(2)

Concentración de catecolaminas y sus metabólitos en VHL y NEM2 Eisenhofer et al. JCEM 2001. 86 (5)1999-2008

Feocromocitoma en VHL y NEM 2 Expresión de tirosin hidroxilasa Expresión de PNMT Eisenhofer et al. JCEM 2001. 86 (5)1999-2008

Clasificación de feocromocitomas Pheo 10-20 30-50 1 20 1 20 Risk % Neumann. Keio J Med 2005. 54(1):15-21

Características de feocromocitomas y paragangliomas Plouin and Gimenez-Roquplo. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism 2006, 20(3):421

Feocromocitoma sintomático Todos (n: 634) VHL 21% RET 5% SDHD SDHB 4% Diagnóstico: Feocromocitoma sintomático Todos (n: 634) VHL 21% RET 5% SDHD SDHB 4% NF1 3% SDHC 0% hereditario 38% 1a y 2da decada (n: 126) VHL 55% RET 2% SDHD 5% SDHB 6% NF1 hereditario 71% Neumann H. Endocrine Society 2005

Feocromocitoma sintomático multifocal (n:111) VHL 45% RET 13% SDHD 8% Diagnóstico: Feocromocitoma sintomático multifocal (n:111) VHL 45% RET 13% SDHD 8% NF1 5% SDHB 1% hereditario 72% Extraadrenal (n: 105) VHL 32% SDHB 16% SDHD 9% RET 1% hereditario 58% Neumann H. Endocrine Society 2005

Feocromocitoma sintomático maligno (n:39) NF1 21% VHL 15% SDHB 10% RET Diagnóstico: Feocromocitoma sintomático maligno (n:39) NF1 21% VHL 15% SDHB 10% RET 3% hereditario 38% Torácico (n: 25) VHL 26% SDHD SDHB 8% hereditario 56% Neumann H. Endocrine Society 2005

Paraganglioma sintomático SDHD 17% SDHB 5% SDHC 4% RET 1% VHL NF1 0% Diagnóstico: Paraganglioma sintomático SDHD 17% SDHB 5% SDHC 4% RET 1% VHL NF1 0% Hereditario 28% Neumann H. Endocrine Society 2005

Distribución de mutaciones según edad Datos de Freiburg International Pheochromocytoma and Paraganglioma Registry

Algoritmo para test genético en feocromocitoma Pacak et al. Nature clinical practice Endocrinology and Metabolism 2007, 3(2)

Dr. Jaime Aguayo B. Dr. Sergio Brantes G. Hospital del Salvador. Dr. Jaime Aguayo B. Dr. Sergio Brantes G. Dra. Mónica Herrera F. Dra. Claudia Ramos Dr. Jesús Véliz L. Dr. Nelson Wohllk G.