Comparación de inhibidores de la integrasa vs inhibidores de la integrasa  QDMRK  SPRING-2

Raffi F. Lancet 2013;381:  Diseño  Objetivo –No inferioridad de DTG a S48: % carga viral < 50 c/mL por intención de tratar, análisis snapshot (nivel de significación a 1 cola: 2.5%, margen inferior del IC del 95% CI para la diferencia= -10%, poder= 90%) DTG 50 mg QD + RAL placebo + 2 INTR** RAL 400 mg c/12 hs + DTG placebo + 2 INTR** Randomización* 1 : 1 Doble-ciego > 18 años ARV-naïve Carga viral > 1,000 c/mL Sin restricción de CD4 Sin resistencia primaria en transcriptasa reversa o proteasa *Randomización (DTG vs RAL) fue estratificado por carga viral ( 100,000 c/mL) en el screening y por la selección de INTR Estudio SPRING-2: DTG QD + 2 INTR vs RAL c/12 hs + 2 INTR N = 411 S48S96 SPRING-2 **INTR: seleccionados por el investigador (TDF/FTC o ABC/3TC con exclusión de este último si el test HLA-B*5701 alele resultara positivo

DTG + 2 INTR N = 411 RAL + 2 INTR N = 411 Edad mediana, años3735 Mujeres15%14% Carga viral (log 10 c/mL), mediana Carga viral > 100,000 c/mL28% CD4 cell (/mm 3 ), mediana CD4 < 200/mm 3 13%12% Coinfección hepatitis B / hepatitis C2% / 10%2% / 9% INTR al inicio: TDF/FTC/ ABC/3TC59% / 41%60% / 40% Discontinuación a S4847 (11.4%)56 (13.6%) Por fallo virológicoN = 16N = 24 Por eventos adversos / por criterios de hepatotoxicidad N = 8 / N = 2N = 6 / N = 1 Pérdida de seguimientoN = 4N = 7 Desviación de protocolo / retiro del consentimientoN = 13 / N = 4N = 11 / N = 7 Discontinuación a S9662 (15%)79 (19%) Características basales y disposición de pacientes Raffi F. Lancet 2013;381: ; Raffi F. Lancet Infect Dis 2013; 13: Estudio SPRING-2: DTG QD + 2 INTR vs RAL c/12 hs + 2 INTR SPRING-2

Respuesta al tratamiento a semana 48 Mediana de incremento de CD4/mm 3 a S48: en ambos grupos La no inferioridad fue también verificada por estimación de Kaplan-Meier de la proporción de pacientes sin fallo virológico a semana 48 El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario fue similar entre subgrupos en análisis combinado de casos con alta y baja carga viral y combinación de INTR Diferencia ajustada (IC95%) = 2.5% (- 2.2 ; 7.1) Diferencia ajustada (IC95%) = = 1.6% (- 2.7 ; 5.9) ITT, snapshotPor protocolo DTG + 2NRTI RAL + 2 INTR Carga viral < 50 c/mL Análisis primario % 0 Raffi F. Lancet 2013;381: Estudio SPRING-2: DTG QD + 2 INTR vs RAL c/12 hs + 2 INTR SPRING-2

DTG 50 mg QD N = 411 RAL 400 mg c/12 hs N = 411 Diferencia % (IC95%) DTG – RAL Número respondedores / número estudiado Carga viral basal ≤ 100,000 c/mL 267 / 297 (90%)264 / 295 (89%)0.4 (-4.5 ; 5.3) >100,000 c/mL 94 / 114 (82%)87 / 116 (75%)7.5 (-3.1 ; 18.0) p = 0.236* INTR de soporte ABC/3TC 145 / 169 (86%)142 / 164 (87%)-0.8 (-8.2 ; 6.6) TDF/FTC 216 / 242 (89%)209 / 247 (85%)4.6 (-1.3 ; 10.6) p = 0.264* * Prueba de homogeneidad HIV-1 RNA < 50 c/mL a semana 48 por factores de estratificación Raffi F. Lancet 2013;381: Estudio SPRING-2: DTG QD + 2 INTR vs RAL c/12 hs + 2 INTR SPRING-2

Respuesta al tratamiento a semana 96 Carga viral < 50 c/mL a semana % Diferencia ajustada (IC95%) = 4.5 % (- 1.1 ; 10.0) Diferencia ajustada (IC95%) = 3.2 % (- 2.1 ; 8.6) ITT, snapshotPor protocolo % > 100,000 HIV-1 RNA (c/mL)INTR backbone DTG + 2 INTR RAL + 2 INTR 0 0 ITT snapshot, por factores de estratificación basal ≤ 100,000TDF/FTCABC/3TC Raffi F. Lancet Infect Dis 2013;13: Estudio SPRING-2: DTG QD + 2 INTR vs RAL c/12 hs + 2 INTR SPRING-2

Raffi F. Lancet Infect Dis 2013;13: Estudio SPRING-2: DTG QD + 2 INTR vs RAL c/12 hs + 2 INTR  No-respondedores virológicos (ITT, snapshot) a semana 96 por factores basales de estratificación SPRING-2 DTG 50 mg QD N = 411 RAL 400 mg QD N = 411 CV basal < 100,000 c/mL10/297 (3)17/295 (6) CV basal > 100,000 c/mL12/114 (11)26/116 (22) ABC/3TC10/169 (6)16/164 (10) TDF/FTC12/242 (5)27/247 (11) ABC/3TC (N = 169) TDF/FTC (N = 242) ABC/3TC (N = 164) TDF/FTC (N = 247) CV basal < 100,000 c/mL6/132 (5)4/165 (2)8/125 (6)9/170 (5) CV basal > 100,000 c/mL4/37 (11)8/77 (10)8/39 (21)18/77 (23)

 Definición de fallo virológico –2 CV consecutivas > 50 c/mL, en o después de S24  Criterios para test de resistencia –Todos los paciente con fallo virológico definido por el protocolo (FVDP) –Genotipo de TR e integrasa basal y muestras de casos de fallo virológico sospechado DTG + 2 INTR, N = 411RAL + 2 INTR, N = 411 D0-S48S48-S96D0-S48S48-S96 FVDP20 (4.9%)228 (6.8%)1 Genotipo de integrasa : resultados basales y al tiempo de FVDP Mutaciones emergentes de resistencia a integrasas 001*0 Genotipo de transcriptase reversa: resultados basales y al tiempo de FVDP Mutaciones emergentes de resistencia a NRTI004*0 * 1 paciente con mutaciones a integrasas (T97T/A, E138E/D, V151V/I, N155H) y a INTR mutaciones (A62A/V, K65K/R, K70K/E, M184V), 1 paciente con M184M/I, 1 con M184M/V, 1 con A62A/V Datos de resistencia a FVDP Raffi F. Lancet 2013;381: ; Raffi F. Lancet Infect Dis 2013;13: Estudio SPRING-2: DTG QD + 2 INTR vs RAL c/12 hs + 2 INTR SPRING-2

DTG + 2 INTRRAL + 2 INTR Total de eventos adversos82%83% EA en > 5% de sujentes en cada grupo Nauseas14%13% Cefaleas12% Nasofaringitis11%12% Diarrea11% Infección respiratoria alta6% Mareos6% Fiebre5% Fatiga5%4% Insomnio5%4% Bronquitis5%4% Depresión5%3% Faringitis5%3% Influenza3%5% Astenia3%5% Sífilis2%5%  Eventos adversos a semana 48 Raffi F. Lancet 2013;381: Estudio SPRING-2: DTG QD + 2 INTR vs RAL c/12 hs + 2 INTR SPRING-2

DTG + 2 INTRRAL + 2 INTR Total de eventos adversos seriosN = 29 (7.1%)N = 31 (7.3%) EAS relacionados a la droga en estudioN = 3N = 5 Afasia0N = 1 ArritmiaN = 10 Convulsiones0N = 2* Diarrea0N = 1 HepatitisN = 10 HipersensibilidadN = 1 Incremento de CPK0N = 1*  Eventos adversos serios a semana 48 * 1 paciente con elevación de CPK + convulsiones  Seguridad entre S48 y S96 –Eventos adversos determinantes de discontinuación : 0 para DTG vs 3 para RAL –Sin eventos adversos serios relacionados a drogas del estudio Raffi F. Lancet 2013;381: ; Raffi F. Lancet Infect Dis 2013; 13:  Toxicidad de laboratorio: tasas similares entre grupos Estudio SPRING-2: DTG QD + 2 INTR vs RAL c/12 hs + 2 INTR SPRING-2

Raffi F. Lancet Infect Dis 2013;13: Estudio SPRING-2: DTG QD + 2 INTR vs RAL c/12 hs + 2 INTR  Mediana de cambio en la creatinina sérica (µmol/L) desde el basal SPRING-2  Mediana de cambio en el clearance de creatinina (CG formula) a S96 : – mL/min para DTG vs – 9.3 mL/min para RAL  No hubo discontinuaciones por eventos renales a 96 semanas Basal DTG 50 mg QD RTG 400 mg c/12 hs

 Conclusiones –DTG 50 mg QD fue virológicamente no inferior a RAL c/12 hs, (ambos + 2 NRTI) a 48 y 96 semanas –No se detectaron mutaciones a INSTI a 96 semanas con DTG –DTG fue similar a RAL en términos de seguridad y tolerabilidad –Baja ocurrencia de eventos adversos determinantes de discontinuación: 2% en cada grupo –Entre S48 y S96: pocos fallos virológicos nuevos y pocas discontinuaciones por eventos adversos –No hubo discontinuaciones debidas a eventos renales a S96 –Incrementos en la mediana de creatinina con reducción concomitante del filtrado glomerular estimado Ocurrieron en ambas ramas a semana 4 Generalmente estabilizadas y sin cambios a semana 96 Raffi F. Lancet 2013;381: ; Raffi F. Lancet Infect Dis 2013;13: Estudio SPRING-2: DTG QD + 2 INTR vs RAL c/12 hs + 2 INTR SPRING-2