Dr. Paulo Barrera P. Egresado de la fac. de Medicina de la U de Panamá Especialista en Medicina interna, CHMCSS Especialista en Alergia e Inmunología Clínica, Centro Médico Nacional, “La Raza” (IMSS) Jefe de Docencia del Serv. Alergia e Inmunología Clínica, del CHMCSS “DrAAM” Consultorios América; Centro Médico Chitré; Centro de Diagnóstico Pediátrico PRESIDENTE Federación Centroamericana y del Caribe de Alergia e Inmunología Clínica 2013 APAIC(Asoc.Panameña Alerg e Inmun Clínica), 2010- presente Comité Org. Congreso Centroamericano de Alergia Asma e Inmunología Clínica 2015 MIEMBRO COMITÉ RINITIS SLAAI ARIA LATIN AMERICA

Síndrome de Hipersensibilidad inducido por medicamentos(DIHS) Dr. Paulo Barrera P. Presidente APAIC Pdte. Federación Centroamericana y del Caribe de Alergia e Inmunología Clínica

D rug R eaction o Rash E osinophilia S ystemic S ymptoms

D rug I nduced H ypersensitivity S yndrome

¿Cuál es el hallazgo más frecuentemente encontrado en el Sd ¿Cuál es el hallazgo más frecuentemente encontrado en el Sd. DRESS o DIHS? Eosinofilia Rash o exantema Fiebre Adenopatías Leucopenia Hepatopatía Contestar Ahora :30

Caso Clínico: Reacción cutánea adversa a medicamento, fiebre e ictericia

Enfermedad actual Femenina de 31 años, Ingresó el 18 de septiembre de 2007 Previamente sana, que a fines de julio 2007 presentó una erupción en brazos, que fue manejada por dermatología con DAPSONA 1X1 desde inicios de agosto 5 semanas después inició con malestar general, fiebre, y un discreto eritema generalizado en piel; facultativo sospecha dengue (por leucopenia) y el 10 de septiembre suspende dapsona

Permaneció ambulatoria, REGRESA DOS VECES, pero evoluciona con ictericia escleral, fiebre alta, y en exantema generalizado eritematoso, en tronco, cara abdomen, y espalda ppalmente, adenopatías cervicales, por lo que fue remitida para hospitalización En la primeras 48 horas de su ingreso, persiste febril, y desarrolla edema generalizado, predominante en cara, asociado a la erupción.

Al examen físico: Piel: eritema generalizado, maculo papular, con MICROPÚSTULAS estériles en cara, tronco y espalda; además máculas violáceas intercaladas Edema facial importante Adenopatías cervicales Fiebre alta. Ictericia escleral Piernas respetadas , inicialmente

Laboratorios Hb Hcto VCM GB N% L% Eo% M % B % FSP PLT 10.5 10.1 10.7 13 sep 16 sep 17 sep 18 sep 19 sep 20 sep 21 sep 23 sep 25 sep 4 Oct Hb 10.5 10.1 10.7 11.7 10.0 11.4 12.1 9.9 11.6 Hcto 30.6 30.3 33.9 35.6 30.5 34 37.3 29.7 32.1 35 VCM 94 90 103.8 102.5 102.9 100.6 102.3 101.8 100.8 99 GB 4640 9900 8800 12700 11700 17000 14100 15700 7900 N% 53 55 47 31 27 36 58 54 59 62 56 L% 23 44 47 28 33 24 25 Eo% 6 19 -- 2.2 2.6 2 1.2 1 1.1 4 M % 14 2.4 8 15(4) 15.9 10 (2) 10 8.2 5 B % 0.7 0.6 2.9 FSP 3 inf atipico L.atip. 17% Rets 4.7%/ 3bandas Banda13% No alt. PLT 222000 306000 264000 219000 172000 183000 208000 192000 214000 368000

Quimica básica Glc Creat Nde U Na K Cl Ca PO4 Mg CO2 GSA 104 129 137 Lab 13 sep 16 sep 17 sep 18 sep 19 sep 20 sep 21 sep 23 sep 25 sep 4 Oct Glc 104 129 137 130 Creat 0.7 0.5 Nde U 3 2 11 13 Na 138.5 138 136 K 3.1 3.75 3.9 3.88 4.35 4.3 3.4 Cl 101.9 99.3 96.4 Ca 8.8 8.1 9.3 9.2 PO4 2.1 Mg 2.2 CO2 GSA 26.6 28 30.4

Pruebas funcionales Hépáticas Btot Bdir Tp/Tpt TOA TGP DHL FA GGTP Lab 13 sep 16 sep 17 sep 18 sep 19 sep 20 sep 21 sep 23 sep 25 sep 4 Oct Btot 2.84 6.3 4.7 2 1 Bdir 1.08 4.1 3.3 1.1 0.1 Tp/Tpt 14/22 15/27 16(tp) TOA 81 225 223 205 93 82 88 TGP 146 496 444 501 364 430 790 DHL 576 1062 669 447 675 FA 273 286 226 206 303 213 478 GGTP 246 1259 Prot 6.4 Alb. 3.5 Fibrinó 160 394 Urinálisis: turbio; >100 eritrocitos x C; 10 a 12 leucos xC,,Urob 4+; bilis 2+; SO 4+ Heces neg

Laboratorios especiales Gota gruesa: neg Mononucleosis IgM: neg EBV elisa: IgM- ; IgG + Rubeola: IgM- ; IgG + Toxo: IgM - ; IgG + Hep B, C, A: negativos HIV: neg VDRL, Asto : N/r, Neg IgE: 22.7 UI/ml C3: 0.63 g/l (0.89-1.9) C4: 0.88 g/l (0.17-0.4) Coombs D/I: neg Factor V: 136% (nl) Herpes I y II: IgG/M neg ANA: neg AntiSmith: neg GSA: PO2 168; pH 7.43 HCO3 23; Lac 2.5

DIHS O DRESS? Sindrome Dapsona Sindrome de hipersensibilidad a antiepilepticos Sindrome de hipersensibilidad a fenitoína Sindrome mononucleosiforme Sindrome de hipersensibilidad a alopurinol DRESS DIHS

DIHS Raro Incidencia: 1,2 a 6 por millones de personas-año 1:1000 a 1:10000 pacientes tratados con fenitoína Tratamiento con esteroides usualmente efectivo Mortalidad 20%

DIHS o DRESS ? Reacción de hipersensibilidad retardada , TIPO IV Sensibilización MEDICAMENTO INVOLUCRADO: 3 SEM A 3MESES DE HABERLO INICIADO No siempre existe eosinofilia, o NO SIEMPRE ES DETECTADA; TRANSITORIA?

DIHS o DRESS? Patogénesis Involucra 3 cosas claves: LA DROGA INFECCIÓN VIRAL (HHV6, CMV, EBV?) INTERACCIÓN CON EL SISTEMA INMUNE

DIHS Predisposición genética (HLA-B*1502 ?) Defecto para detoxficación Citocromo p450 metaboliza anticonvulsivantes: Arene oxido (epoxido) Ptes con DIHS, tienen defectos y se acumulan metabolitos: se sensibilizan los linfocitos T.

Drogas como inmunógenos Requieren metabolismo para formar hapteno Fenacetina y Sulfas-------- hidroxilamina Acetaminofén ------------- quinona imina Fenitoína ------------------- arene oxido Halotano ---------------- radicales acetilados

Estudio de metabolitos/haptenos Fenitoína: metabolito arene-óxido, muy activo que se degrada por las hidrolasas. Es tóxico y puede funcionar como hapteno Pese al polimorfismo enzimático, algunos individuos no metabolizan este producto “sindrome de hipersensibilidad a los anticonvulsivantes”

Estudio de metabolitos/haptenos Sulfametoxazol: se metaboliza por acetilación a N4-acetil-SMX, y por el citrocromo P450 a 5-hidroxi-SMX (hidroxilamina) La hidroxilamina puede ser metabolizada por glutatión sintetasa o unirse a proteínas. En ptes con erupciones ampollosas asociadas, hay reduccion de acetilación o aumento de prod. Hidroxilamina Los LCD8+ dérmicos proliferan en presencia de SMX y microsomas de P450; hay hipersensibilidad frente a hidroxilamina (PBMC)

Mecanismos de reacciones alérgicas a medicamentos Haptenos P450 Isoez. Med. Unión a proteínas Ag. Completos Unión HLA presentación HLA I HLA II LT CD4+ (Th2) LT CD8+ (Th1) Exantemas urticariales Exantemas morbiliformes, DRESS EEM, NET, S.Steven Johnson

En ocasiones el sistema detoxificación puede abarcar sólo una droga; pej. la reacción que se produce a la CBZ al añadir acido valproico al tratamiento. Se satura, y se acumulan metabolitos. Depleción de reservas detoxificadoras (stress oxidativo)- HAPTENO El sistema generador de glutation es un componente principal de las defensas antioxidantes y un mecanismo importante detoxificador de fase 2 Muchos metabolitos son detoxificados por conjugación/glutation, disminuyendo los niveles del mismo, y reduciendo la capacidad de toxicidad

DIHS Situaciones que se asocian a depleción de reservas antioxidantes: HIV con reducción de glutation peroxidasa y glutation transferasa Epstein–Barr virus y Virus de Herpes Humano 6 (HHV6) tambien pueden predisponer a hipersensibilidad. Todos estos virus pueden modular la respuesta inmune con cambios en las rata CD4/CD8

Detoxificación: exclusiva del hígado?? Se reconoce al higado como sitio primario de metabolismo Cada vez más se reconoce que otras células pueden metabolizar drogas. Queratinocitos contienen muchas de las enzimas CYP450 y son capaces de metabolizar la dapsona a su metabolito hidroxilamina Importante en la generación de la hipersensibilidad a meds. tópicos y seguramente está involucrado en las manifestaciones sistemicas Monocitos/macrófagos y células dendriticas poseen la maquinaria enzimática para metabolismo y detoxificación.

DISH: aspecto clínico Medicamento iniciado 3 a 6 semanas antes: sensibilización Reactivacion de infeccion viral: “mononucleosis Like” Rash: si es eritematoso con papulo- micropústulas estériles difuso, casi seguro es un DIHS Lo dificil es cuando no tiene esta caracteristica Puede haber overlap (traslape) entre SJS/ NET , y DIHS Journal of Dermatology 2011; 38: 222–228 Gentile et al. BMC Infectious Diseases 2010, 10:49

Criterios diagnósticos Los criterios diagnósticos propuestos por Bocquet y col. fueron tres: Presencia de erupción cutánea. 2) Anormalidades hematológicas: i) eosinofilia ≥ 1.5 x 109/L ii) presencia de linfocitosis atípica. 3) Compromiso sistémico: i) adenopatías ≥ 2cm de diámetro o hepatitis (transaminasas ≥ 2N) ii) nefritis intersticial iii) neumonitis intersticial iv) carditis. Deben estar presentes los 3 criterios.

Cuadro Clínico 1. El primer signo clínico es la fiebre, a veces acompañada con linfadenopatias y faringitis. Generalmente es de baja intensidad, pudiendo llegar a los 40·C. Las linfadenopatías son generalizadas, dolorosas y se caracterizan por resolverse lentamente luego de la interrupción de la droga. A veces solo tienen localización cervical. 2. La segunda fase se inicia con el compromiso cutáneo, que se presenta en el 85% de los casos. Puede tener distintos grados de severidad Comienza como una erupción macular eritematosa de tipo morbiliforme que aparece primero en la cara y el tronco para luego extenderse a las extremidades.

Cuadro clínico 3. Luego evoluciona a una erupción eritemato papulosa, confluente, simétrica y pruriginosa, con infiltración y especialmente perifolicular. Edema facial, principalmente en la frente y región periorbitaria y en manos y pies; conjuntivitis. Estas manifestaciones pueden ser muy severas y conducen al dx.

Caracteristica del Rash en DIHS No existe un rash característico o escencial para diagnosticar DIHS Diagnostico es clínico, basado en su curso, y afectacion de órganos internos, asociado a reactivación viral Maculo papular Eritema multiforme Dermatitis exfoliativa, NET/SJS Pustulosis aguda exantematica Eritrodermia Púrpura

Cuadro clínico La 3ra fase compromete los órganos internos. Aparece entre una y dos semanas después de la reacción cutánea Puede no dar sintomatología. El hígado es mas afectado Hepatomegalia asintomática y hepatitis con ligero aumento de las transaminasas hasta hepatitis fulminante, hecho poco frecuente.

LABORATORIOS Las alteraciones de laboratorio más frecuentes son leucocitosis con eosinofilia y linfocitosis atípica. Las enzimas hepáticas pueden estar aumentadas. Otras alteraciones más graves y raras son: agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica Coombs negativa, trombocitopenia e hipogamaglobulinemia

Eosinofilia Cuanto es eosinofilia? 10% , 1500 eos? No siempre presente No siempre detectable TRANSITORIA?

Serie de Casos: Dr. Barrera Nombre Cedula Edad Diagnosticos Medicamento Ti de exposicion (SEM) Corticoides (DIAS) Manifestación Cutánea Eo x 103 Lin. Atipicos Adenopatias Fiebre LDH Tiroiditis MUERTE TOA TGP Creat Ricardo Green 8-150-992 57 CUCI Sulfazalacina 6 2 micropustulas estériles 1200 X **/hepato   489 618 1.2 Pedro Segura 8-103-765 64 HTA Indapamida/Vitaminas (Geriatrix) 2años / 4sem 3 eritema con micropustulas 2100 1099 77 153 2.3 Yamileth Castillo 8-159-1245 31 Herpes Dapsona 8 1881 hepato  X 675 88 790 Maria Fontal E-85-8146 49 Candidiasis Fluconazol 11 Rash, lesiones papulas eritematosis 10440 132 248 1 Teodolinda de Gracia 7-87-1425 71 Reemplazo de Rodilla Vancomicina 4  exantema Peter Ray 8-259-221 41 Epilepsia Lamotrigina papulas 800 40 33 0.9 Stephany Ramirez 8-801-1067 22 Fenitoina 12 rash 445 612 20 98 0.7 Thyani Casiani 8-751-1481 26 Tuberculosis INH o Rifampicina Descamación/eritrodermia Jimmy Chen 9-177-1000 32 Oligodendroglioma 332 414 85 Samuel Quintero 8-129-550 62 Gota Alopurinol rash maculopapular 370 500 228 2.2 Paulo Barrera 8-449-559 35 Dislipidemia SiNvastatina  EXANTEMA 1400 x

Otras pruebas Existen pruebas confirmatorias útiles como el test de provocación oral, MUY RIESGOSO Las pruebas epicutáneas, mucho más seguras, que ponen de manifiesto el desarrollo hipersensibilidad tipo IV a la sustancia Mediante el uso de parches cutáneos. No suelen realizarse.

Diagnostico diferencial El diagnóstico diferencial incluye otras reacciones cutáneas a drogas Pustulosis eritematosa generalizada aguda (PEGA) Síndrome de Stevens-Johnson, NET Infecciones agudas (virus de Epstein Barr, virus de Hepatitis B y C, virus influenza, citomegalovirus, HIV, estreptococo, etc.) Linfoma o pseudolinfomas, Síndrome hipereosinofílico, Enfermedades del colágeno Reacción tipo enfermedad del suero.

Tratamiento Suspender la droga Esteroides: 1-1,5 mg/Kg/ dia Lento descenso Objetivo: suspenderlos al mes de tratamiento Otras opciones: N acetil cisteína, gamaglobulina IV, Interferon alfa

Pronóstico El curso es habitualmente benigno. La recuperación se produce luego de discontinuar la droga pudiendo persistir los síntomas por semanas. Puede presentarse un recrudecimiento, después de la mejoría, con erupción cutánea, fiebre e incluso compromiso de órganos internos. Al bajar los esteroides La hepatitis puede empeorar durante algún tiempo y tardar meses en resolver por completo.

Pronóstico Aproximadamente el 10-20% de los pacientes muere por compromiso visceral. La falla hepática es la principal causa, seguida por la insuficiencia renal. Otras: coagulopatía y re-exposición accidental Un grupo minoritario de pacientes continúa presentando erupciones inespecíficas y malestar general hasta un año después de la reacción Dichos ptes. tienen riesgo de desarrollar enf. autoinmunes

Pronóstico La re-exposición es extremadamente peligrosa En el transcurso de horas puede aparecer eritrodermia, fallo hepático, cuadros severos como el SSJohnson Advertir a los pacientes que no deben recibir la droga ni medicamentos de la misma composición química. P.ej., si tuvieron reacción con fenitoína, fenobarbital o carbamazepina, tienen un 75% reacción cruzada En el caso de las sulfas, se debe tener precaución respecto de otras sulfonamidas así como con dapsona, procainamida y otras drogas que posean un grupo amino aromático

Complicaciones En algunos pacientes, debido al compromiso inflamatorio de la tiroides o de las glándulas salivales se observa hipotiroidismo o síndrome símil-Sjögren dos a tres meses después del cuadro inicial. Estas complicaciones suelen ser transitorias, desapareciendo entre los 12 y 18 meses En un grupo reducido de pacientes, que presentaron una erupción persistente, se observó el desarrollo de enf. autoinmunes, como LES Salztein comunicó la ocurrencia de un linfoma en un pte, post 4 años Es aconsejable el seguimiento del paciente con la finalidad de detectar precozmente la presencia de fenómenos linfoproliferativos

Conclusiones Esta es una enfermedad rara, pero NO TAN RARA IDENTIFICAR AL PACIENTE: SI ESTAMOS ALERTA, NO SE NOS ESCAPARÁN LOS CASOS HISTORIA CLÍNICA IMPRESCINDIBLE PACIENTES CON SINDROME VIRAL, QUE RECURRE A CONSULTA, Y LUEGO SE BROTA.

Conclusiones Es un prototipo o paradigma de enfermedad: Infecciones y drogas interaccionan con el sistema inmune Lo que genera un síndrome caracterizado por: Enf. Linfoproliferativa Autoinmunidad Infección reacción alérgica.