La Importancia del ON en la Hipertensión Pulmonar Mar del Plata, 10 al 13 de octubre de 2014 La Importancia del ON en la Hipertensión Pulmonar Dr. Juan Antonio Mazzei Académico Titular de la Academia Nacional de Medicina Profesor Consulto de Medicina Hospital de Clínicas “José de San Martín” Universidad de Buenos Aires Fundación Argentina del Tórax

De la era de la inhibición a la era de la estimulación La vía del ON en HP De la era de la inhibición a la era de la estimulación Simposio Bayer

Prof. Dr. Jorge O Cáneva Prof. Dr. Marius Hoeper Profesor de Medicina Universidad Favaloro Jefe del Servicio de Neumonología Miembro del Grupo de Hipertensión Pulmonar y trasplante intratorácico Hospital Universitario de la Fundación Favaloro Prof. Dr. Marius Hoeper Profesor de Medicina Hannover Medical School Departamento de Medicina Respiratoria Director del programa de Hipertensión Pulmonar Alemania

Agenda Tema Disertante La importancia del ON en la hipertensión pulmonar Prof. Dr. Juan Antonio Mazzei IPDE5 en HP Prof. Dr. Jorge Cáneva sGC en HP Prof. Dr. Marius Hoeper Preguntas Todos Agenda

La importancia del ON en la Hipertensión Pulmonar Dr Juan Antonio Mazzei Académico Titular de la Academia Nacional de Medicina Profesor Consulto de Medicina Hospital de Clínicas “José de San Martín” Universidad de Buenos Aires Fundación Argentina del Tórax

Hipertensión Arterial Pulmonar Modificaciones vasculares Vasoconstricción Remodelación de los vasos pulmonares Proliferación del músculo liso Inflamación Apoptosis endotelial Proliferación endotelial resistente a la apoptosis Fibrosis Trombosis in-situ Lesiones plexiformes

Fisiopatología de la HAP DESEQUILIBRIO MEDIADORES VASOACTIVOS VASODILATADORES (NO, PGI2, VIP) VASOCONSTRICTORES (5-HT, ET-1, AT-II, Tx-A2) FACTORES CRECIMIENTO (PDGF, EGF, FGF, VEGF) MATRIZ EXTRACELULAR REMODELADO VASCULAR MEDIADIADORES INFLAMATORIOS (Fractalkine, RANTES, MCD-1, IL-6) SEÑALIZACIÓN Ca2+ MUTACIÓN BMPR2

Célula endotelial Vasodilatación endotelio- dependiente Antiinflamatoria Antiproliferativa Vasodilatación endotelio- dependiente Anticoagulante antitrombótica fibrinolítica Endotelina-1 Tromboxano Prostaciclina Oxido nítrico Vasoconstricción ­ Proliferación Vasodilatación ¯ Proliferación

Mecanismos implicados en la biopatología de la HAP Desequilibrio entre mediadores vasoactivos Proliferación celular/remodelado vascular Predisposición genética Reparación endotelial/angiogénesis Inflamación

Mediadores moleculares en la HAP Mediador Molecular Cambio en actividad en HAP Efectos en Vasoconstricción Efectos en células proliferativas Efecto en trombosis Prostaciclina   Tromboxano A2 Óxido Nítrico  ( en plexiforme) ? ( en plexiforme) Endotelina-1 (N/A) Serotonina Péptido Vasointestinal (VIP) VEGF PDGF Rho-Kinasa Canal Kv Angiopoyetina-1 Caveolae (?) 5-Lipoxigenasa Elastasa vascular Modificado de Chan SI & Loscalzo J. J Mol Cell Cardiol 2008; 44: 14 - 30 10

Vías señalización endotelial NO GTP Relajación L-arginina eNOS sGC cGMP GMP PDE PGI2 Acido Araquinoideo PGH2 PGI2S ATP AC cAMP AMP Camino de la endotelina Camino del Óxido Nítrico Camino de la Prostaciclina Pre-pro-ET ET-1 ETA ETB Pre-ET Contracción ECE Células de músculo liso Célula endotelial

Historia: había una vez…. Oxido Nítrico Historia: había una vez…. 1846. Químico italiano inventa la Nitroglicerina en el Instituto de Ciencias de Turín. Ascanio Sobrero Constantine Hering Medico alemán emigrado a América. Padre de la homeopatía en EE.UU. 1947 prueba y describe su uso en humanos 1846: Ascanio Sobrero químico italiano descubre la nitroglicerina. Su inestabilidad en la manipulación y el carácter pacifista de Sobrero le hicieron desistir de continuar sus investigaciones o patentarla. 1866 Alfred Nobel mezcla nitroglicerina con tierra de diatomea inventando la dinamita: una manera segura de manipular el poder explosivo de la nitroglicerina: su 1° gran merito : patentarla. El 2°: sus premios como expiación. Pero entre ellos Constantine Hering medico alemán emigrado a Filadelfia AL TOMAR CONOCIMIENTO DEL DESCUBRIMIENTO DE Sobrero y siguiendo los dictados de Hahnemann (padre de la homeopatía) prueba en si mismo la NG y como principio homeopático de que lo similar cura los similar propone la NG para el dolor de cabeza dado el tremendo dolor que esta producía al tomarla. 1867. Químico sueco mezcla nitroglicerina con tierra de diatomeas inventando la dinamita Alfred Nobel

Historia: Constantine Hering Hering C: Glonoine, a new medicine for headache, &c. Am J Homoeopathy 4: 3, 1849 1879 Ya en 1849, dos años luego de su descubrimiento, Hering publica este articulo refiriendo a la NG como tratamiento del dolor de cabeza. Desde entonces desarrollo un inmenso campo de conocimiento basado en la observación experimental de su uso por otros médicos y en sus pacientes Hacia el final de su vida recopiló sus observaciones en un famoso tratado de 10 volúmenes llamado “MATERIA MEDICA”. En el tomo 5 utiliza un capitulo con 25 paginas para describir el uso de la NG y sus efectos en seres humanos en 48 sistemas corporales. Aquí vemos el listado de médicos que aportaron sus experiencias y la pagina referida al corazón, describiendo efectos como palpitaciones, opresión, pulso rápido, etc.. Fye WB Circulation Vol. 73, No. 1, January 1986

Historia: William Murrell Lauder Brunton: 1867. Lancet. On the use of nitrite of amyl in angina pectoris. 1876. St Barts Hosp Rep Preliminary notes on the physiological action of nitro-glycerin. William Murrell 1879 Lancet. Nitro-glycerine as a remedy for angina pectoris. 1882: Parke –Davis producía en Detroit, píldoras de 5 concentraciones diferentes El joven médico escoses Lauder Brunton publica una serie de observaciones practicas acerca del nitrito de amilo en el tratamiento de la angina de pecho, como alternativa a la sangría utilizada entonces por lo cual creyó que su efecto era mediado por una menor actividad cardiaca y descenso de la presión. Por la similitud de efectos conocidos extiende sus investigaciones a la nitroglicerina pero lo hace limitadamente y en especial en animales dado la intensa cefalea que causaba. Por lo tanto, se reconoce a William Murrell, medico ingles recién recibido, quien propone por primera vez a la NG como tratamiento de la angina de pecho. Si bien su mecanismo de acción no era conocido ya para 1882 Parke-Davis….. Fye WB Circulation Vol. 73, No. 1, January 1986 Fye WB Circulation Vol. 74, No. 2, August 1986

Historia: cierra el S. XIX: muere A. Nobel Carta de Alfred Nobel a Ragnar Sohlman, Octubre 25, 1896, “Mis problemas cardiacos me mantendrán aquí en Paris por algunos días más, al menos hasta que mis médicos se pongan de acuerdo en mi tratamiento inmediato. Parece una ironía del destino que me hayan prescripto tomar Nitroglicerina. La llaman Trinitrina, para evitar la alarma entre los farmacéuticos y el público. Su sincero amigo A. Nobel” Alfred Nobel padecía de “dolor paroxístico en el pecho”. Y nunca estuvo conforme con las medicaciones de su época. En octubre de 1896 escribe esta carta a un amigo: Nobel nunca acepto tomarla ya que era un gran conocedor de los dolores de cabeza que producía su inhalación y muere al poco tiempo en San Remo , de un “ataque cardiaco” según los relatos. Nobel nunca aceptó tomarla Un mes y medio después, el 10 de diciembre de 1896 muere en San Remo como consecuencia de sus afecciones cardiacas. Alfred Nobel - His Life and WorK by Nils Ringertz. Nobel Prize.org

Publicaciones sobre el óxido nítrico 1985 - 2014 (Pubmed)

Historia: NO molécula del año 1992 Society El desarrollo e interes que el No tuvo a partir de estos años hizo que la prestigiosa revista Science la declarara la molecula del año en 1992 Science, Vol 258, Issue 5090, 1862-1865 Desde1996 tiene su sociedad con sede en california y desde el año siguiente 1997 tiene un journal mensual dedicado específicamente al tema. nitricoxide.anes.uab.edu/ Science, Vol 258, Issue 5090, 1862-1865

Historia: ….y finalmente el Nobel The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998 "for their discoveries concerning the nitric oxide as a signaling molecule in the cardiovascular system". Ferid Murad La NG actúa vía oxido nítrico activando la GC Robert Furchgott (EDRF) Factor de relajación dependiente del endotelio Louis Ignarro El EDRF es el oxido nítrico Finalizando una etapa el nobel de medicina 1998. Como veran Moncada quedo al margen lo cual motivo una andanada de criticas

La HP se asocia a disfunción endotelial, disminución de la síntesis de ON y estimulación insuficiente de la vía ON-sGC-GMPc sGC cGMP GTP Fibrosis Vasoconstricción Proliferación Inflamación Stasch J-P et al. Circulation 2011;123:2263–73. Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–76. 7.4 Limited

ON en Hipertensión Pulmonar Se investigó la expresión de ON sintasa (inmunohistoquímica, hibridización in situ, Northern blot) en el endotelio de los vasos pulmonares de 22 pacientes con arteriopatía pulmonar plexogénica, 24 pacientes con HP secundaria y 23 sujetos sanos. Gaiad A. NEJM, 1995. Low NO inhibition: concentraciones de ADMA < 0,51 μmol/L High NO inhibition: concentraciones de ADMA >0,51 μmol/L Controles IPAH N Engl J Med 1995;333: 214-21

La disfunción endotelial empeora a medida que la HP progresa CO PAP PVR Presymptomatic Symptomatic Declining Right heart failure Decreasing Time Reproduced with permission from EMH Swiss Medical Publishers Ltd.; Domenighetti G. Prognosis, screening, early detection and differentiation of arterial pulmonary hypertension. Swiss Med Wkly 2007;137:331–36. Nitric oxide (NO) is depleted in the lungs of patients with PH Domenighetti G. Swiss Med Wkly 2007;137:331–6. Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–76.

Tratamientos específicos para la HP en la Via del ON eNOs PDE5i Inhibición sGC estimuladores sGC sGC estimuladores PDE5i Estimulación GTP GMPc GMP O’Callaghan DS et al. Nat Rev Cardiol 2011;8:526–38. Galiè N et al. Eur Heart J 2009;30:2493–537. Ghofrani HA et al. Oral presentation at American College of Chest Physicians (CHEST), Atlanta, USA; 26–31 October, 2012.

Supervivencia en HP en la era moderna Poor survival in treated patients with PAH Time (months) 12 24 36 20 40 60 80 100 Survival (%) 90% 60% Observed Predicted (NIH Registry) No. at risk All patients 56 69 98 113 120 127 133 Survival 1 year = 85–92%1–5 3 year = 67–75%1–6 5 year <50%1 Mortality 10%/year Predictors Gender, WHO FC, 6MWD, CO, and PVR 1. Thenappan T et al. Eur Respir J 2007;30:1103–10. 2. Escribano-Subias P et al. Eur Respir J 2012;40:596–603. 3. Benza R et al. Circulation 2010;122:164–72. 4. Humbert M et al. Circulation 2010;122:156–63. 5. Nickel N et al. Eur Respir J 2012;39:589–96. 6. Ruiz-Cano MJ et al. J Heart Lung Transplant 2009;28:621–7.

Disfunción de las células endoteliales en HAP Camino de la endotelina Camino de prostaciclina Lumen de los vasos Células endoteliales Camino de óxido nítrico Acido aracquidónico  Prostaglandina I2 Pre-pro-endotelina  pro-endotelina Derivados de la prostaciclina I arginina  I citrulina Receptor A de Endotelina Prostaciclina (prostaglandina I2) Endotelina 1 Oxido Nítrico Antagonistas del receptor de Endotelina cAMP Oxido Nítrico exógeno Receptor B de Endotelina cGMP Vasodilatación Anti-proliferación Vasoconstricción proliferación Fosfodiesterasa Tipo 5 Vasodilatación Anti-proliferación Células de músculo liso Inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 Humbert, Sitbon, Simonneau. N Engl J Med 2004

Vías terapéuticas clásicas Vía de la endotelina Antagonistas de los receptores de la endotelina (ERA) Vía de la prostaglandina Análogos de la prostaciclina Vía de la fosfodiesterasa Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5 i)

Current and emerging targets of PAH therapy O’Callaghan DS, Savale L, Montani D, Jaïs X, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M. Nat Clin Practice Cardiol 2011;19:526-38.

Vías terapéuticas actuales Vía de la endotelina Antagonistas de los receptores de la endotelina (ERA) Vía de la prostaglandina Análogos de la prostaciclina Vía de la fosfodiesterasa Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5 i) Vía de la guanil ciclasa soluble Estimulantes de la guanil ciclasa soluble (GCS e)

¿Hay tratamientos disponibles con el potencial de optimizar la vía del ON? ¿Hay estrategias de tratamiento con el potencial de mejorar el pronóstico en HP?

Muchas Gracias!