Hepatopatía Grasa No Alcoholica. SOCIEDAD MÉDICA HOSPITAL ÁNGELES LOMAS Departamento de Gastroenterología. Hepatopatía Grasa No Alcoholica. Dra. Maria Elena Lopez Acosta.

Caso Clínico. Femenino de 56 años AHF Padre con DM2 Madre con HTA Pancreatitis por hipertrigliceridemia Madre con HTA Desplazamineto de vísceras por útero grávido, transiluminación para canalizar ciego, compresión externa, sobreditensión vs indicada

Caso Clínico. APP: EF: Diabetes mellitus tipo 2 Dislipidemia. 06/01/2011 Química Sanguínea Glucosa 296 BUN 7 Creatinina 0.62 Colesterol 399 Triglicéridos 911 HDL 41.16 LDL *** VLDL 182 GGT 522 TGO 37 TGP 80 Fosfatasa Alcalina 124 APP: Diabetes mellitus tipo 2 Dislipidemia. Hipotiroidismo. Apnea del sueño. EF: 1.55mts 74 kgs. IMC: 30.1 36% GCT (18-28)

Ultrasonido. USG de Hígado y Vías Biliares IDX: Hígado de tamaño normal, contorno regular, con zonas de infiltración grasa, vesícula biliar normal. IDX: Cambios ecográficos compatibles con hígado graso grado 2.

Tiene esta paciente una enfermedad real? Factores de riesgo? Alguna sugerencia de tratamiento…

Epidemiología. EU: Prevalencia entre 2.8-31%. 17.05% estimado en la población obesa mexicana.

Hígado graso no alcohólico (HGNA). Enfermedad crónica y progresiva. Anormalidades histológicas : Esteatosis hepática. Menos de 20 g de alcohol por día. Se han descartado otras causas de hepatopatía.

Esteatosis. Acúmulo de grasa (triglicéridos) dentro de los hepatocitos. Al menos el 5% de los hepatocitos presentan infiltración por grasa.

Esteatohepatitis. Esteatosis con inflamación lobulillar y degeneración globoide. Cambios histológicos como: Fibrosis. Cuerpos hialinos de Mallory.

Esteatohepatitis.

Otros: dieta alta en fructuosa Esteatohepatitis. EHNA Secundaria. EHNA Primaria. Otros: dieta alta en fructuosa

Progresión. Cirrosis. Fibrosis. Hígado Graso Hígado Normal.

Esta paciente tiene una enfermedad real: sí… Incremento de mortalidad y de morbimortalidad Enfermedad cardiovascular Enfermedad hepática Cáncer

Factores de Riesgo Asociados a EHNA. Características Clínicas. Mayores de 50 años. Obesidad DM2 y resistencia a la insulina. Hipertensión Arterial. Laboratorio. AST/ALT >1 y Triglicéridos >1.7mmol/L ALT> 2 veces su límite normal- Histología. Grado de esteatosis. Necrosis. Grado de fibrosis.

Resistencia a la Insulina Fisiopatología. Hiperinsulinismo Resistencia a la Insulina Obesidad AGL TGL Icremento de lipolisi periferica B oxidacion de acidos grasos co estrés oxidativo procesos celular como respuesta a proteinas desplegas y autophagia juegan un rol en la activacion de vìa inflmatorias y apoptotias en el higado β Oxidacion Apo B Estrès oxidativo AG Incremento de Lipólisis periférica

Obesidad visceral: incremento de resistencia insulina Proinflamatorio TNF-α Leptina ↓Adiponectina Il-6 Anti-Inflamatorio Adiponectina PAI-1

Microbiota intestinal La microbiota intestinal consta de aproximadamente 1014 bacterias. Aumento en la absorción de monosacáridos: aumento de síntesis de triglicéridos Disminución del factor de adipositos inducido por ayuno ( Fiaf): aumento de adipositos : almacenamiento en hígado de TG incremento de la actividad de la lipoproteina-lipasa Turnbaugh P., Ley R., Mahowald M., “An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest”. Nature 444, 1027-1031 (21 December 2006).

Microbioma intestinal Tilg H., Moschen A., Kaser A., «Obesity and the Microbiota» Gastroenterology 2009;136:1476–1483

Microbioma intestinal

Hipotiroidismo. Relación observacional de hipotiroidismo y EHNA. 174 pacientes. 442 controles. 15% más hipotiroidismo que en los controles. Liangpunsakul S, Chalasani N. “Is hypothyroidism a risk factor for non-alcoholic steatohepatitis? J Clin Gastroenterol”. 2003 Oct;37(4):340-3.

Mortalidad Cardiovascular. Los pacientes con Child A con HVC tenían menor mortalidad. Los pacientes con EHNA mostraron mayor mortalidad por eventos cardiovasculares. Menor tasa de descompensación. Menor riesgo de carcinoma hepatocelular. Sanyal A., Banas C., Sargeant C., Luketic V., Sterling R., “Similarities and Differences in Outcomes of Cirrhosis Due to Nonalcoholic Steatohepatitis and Hepatitis C”. Hepatology, Vol. 43, No. 4, 2006.

Carcinoma Hepatocelular. Cirrosis Hepatitis C E. Autoinmunes Alcohol EHNA Hepatitis B Genética Carcinoma Hepatocelular Carcinoma hepatocelular en aumento, Japon EU, cuarto y quinto Ca de incidencia.

Carcinoma Hepatocelular. 82 pacientes con diagnóstico de carcinoma hepatocelular. Seguimiento a 11 años. 6 pacientes con EHNA En 5 de estos 6 casos se observó dislipidemia, obesidad o DM2. Hashimoto E, Yatsuji S, Tobari M et al. «Hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis”. J. Gastroenterol. 44(Suppl. 19), 89–95 (2009).

Carcinoma Hepatocelular. HGNA y EHNA, factores de riesgo para el HCC. De los pacientes con HC hasta un 30% no tenían factores de riesgo o una causa aparente para desarrollar el HC. De estos pacientes se observó que HGNA o EHNA previo al diagnóstico de HC. Tsukuma H, Hiyama T, Tanaka S et al. “Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease”. N. Engl. J. Med. 328(25), 1797–1801 (1993).

Carcinoma Hepatocelular. Seguimiento 137 pacientes obtuvo hasta un 7.6% de incidencia de EHNA en HC. EHNA es un cierto tipo de displasia de bajo grado de HC??. IMC como factor pronóstico de mortalidad. DM y obesidad mortalidad de 4.5 veces más. Otros estudios de Dinamarca y Suecia demuestran un aumento de 2-3 en la mortalidad. Bugianesi E, Leone N, Vanni E et al. «Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma”. Gastroenterology 123(1), 134–140 (2002).

Apnea obstructiva del sueño Menopausia. Esteasosis más común en hombres Esteatohepatitis y cirrosis más común en mujeres postmenopausicas Apnea obstructiva del sueño Hipoxia propicia el daño tisular y fibrosis. Uso de BiPAP mejora la resistencia la insulina.

Consumo de alcohol 71 pacientes con diagnóstico de EHNA fueron reclutados y seguidos a través de 13 años. 24% de esos pacientes tuvieron progresión de la fibrosis. Asociado a un consumo elevado de alcohol. Ekstedt M., Franzén L., Holmqvist L. et al. “Alcohol consumption is associated with progression of hepatic fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease”. J Scand Gastroenterol 2009, Vol. 44, No. 3 , Pages 366-374

Enzimas Hepáticas o Hepatomegalia. Excluir cualquier causa. Diagnóstico. Enzimas Hepáticas o Hepatomegalia. Excluir cualquier causa. Imagen Normal Higado Graso. Biopsia??? Biopsia

Biopsia. Pacientes en lo que la biopsia hará diferencia en el Tx. Otros diagnósticos diferenciales?. Avance de la fibrosis por imagen a pesar de Tx. Alteración de enzimas hepáticas a pesar de Tx. Confirmar sospecha clínica de cirrosis.

Biopsia. Biopsia estándar de oro. Nuevas técnicas no invasivas?. USG, RMN.

Metodos No Invasivos. FIBROSCAN RM ESPECTOMETRIA

Objetivo de terapia Detener la progresión de la enfermedad. Cambios en el estilo de vida Tratamiento de DM2 Resistencia a la insulina. Ejercicio. Tratamiento de Dislipidemia.

Tratamiento. Reducir resistencia a la insulina. Disminución de peso. Cambios en el estilo de vida. Tiazolidendionas Metformina. Tratamiento de Dislipidemia. Disminuir estrés oxidativo. Vitamina E.

Sedentarismo. 349 pacientes. Se realizó USG, leptina, adiponectina y resistina. SteatoTest y evaluación antropométrica. AF vs sedentarismo. Pacientes con AF menor IMC, perímetro abdominal, mejor control glucémico. Menor índice de SteatoTest. Shira Zelber-Sagi, Nitzan-Kaluski D, Goldsmith R, et al. “Role Of Leisure-Time Physical Activity In Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Population-Based Study” Hepatology 2008;48:1791-1798

Dislipidemia Hipertrigliceridemia Asociada a resistencia a la insulina Los TG no correlacionan con severidad de enfermedad Los fibratos no parecen mejorar la enfermedad hepátia Hipercolesterolemia Común en Enf hepatica Estatinas mejoran la esteatohepatitis no alcohólica

Tiazolidendionas Troglitazona Rosiglitazona Pioglitazona Estudios en grupos< 50 pac Tiempo tx promedio 6-18meses Mejoría histológica No todos mejoraron Ganancia de peso Seguridad: desminarizacion ósea incremento de mortalida cv RGTZ)

Ejercicio y obesidad Mejora ALT poco impacto en histología Similar dieta baja en cal a ejercicios: recuperación de homeostasis calorica Ejercico de resistencia (anaerobico) mejor que mejor q aerobico para reducir obesida visceral: por remodelación muscular…promueve liberación de citoquinas buenas…

Tx de Diabetes Mayor riesgo de progresión de enfermedad hepática Esteatosis…resistencia a la insulina…esteatohepatitis no alcoholica…diabetes…cirrosis

Los diabéticos con hepatopatía grasa no alcoholica están peor por… Peor resistencia a la insulina …pb no Peor capacidad de reparación: Falla de cels beta…apoptosis Daño tisular mayor: Retinopatía nefropatía neuropatía úlceras en piel

Esteatohepatitis no alcoholica Muerte de hepatocitos: “buenos reparadores” Enfermedad estable Muerte de hepatocitos: pobres reparadores: cirrosis

Daño tisular…reparación a través de progenitores celulares (re-enter ciclo celular) …múltiples vías en enferemdad hepática…Progenitores epiteliales hepáticos, activación de cels estelares, linfocitos hepaticos… Remodelacion vascular Pero en exceso progresion a fibrosis y cirrosis… ver : Omenetti et al Am J Physiol Gastrointest and liver 2008

Además de detener el daño… Optimizar integridad tisular: equlibrio entre daño y reparación

CONCLUSIONES Mejorar estilo de vida Dieta: reducir kcal Ejercico de resistencia Una copa de vino día Terapa antidiabética agresiva Agregar metformina si no ayuda estilo de vida Hipolipemiante: Estatina Evaluación cardiaca Screen of varices y hepatocarcinoma Seguimiento de enf hepática