Ricardo Molina Gasset Servicio de Análisis Clínicos Enero 2012 HEMOCROMATOSIS HEMOCROMATOSIS HEDERITARIA Ricardo Molina Gasset Servicio de Análisis Clínicos Enero 2012

HEMOCROMATOSIS Contenido de Fe 3-4 g total Hemoglobina------------------------------------------------------------2,5 g Otras Proteínas (Musculo, otros tejidos (enzimas y citocromos)-----------------0,4 g Almacenado hígado, macrofagos y médula ósea--------------0,9 g Unido a transferrina----------------------------------------------------0,007 g

HEMOCROMATOSIS Funciones del Hierro Unión con Oxígeno en la Hemoglobina y Mioglobina  transporte y almacenamiento Sitio catalítico enzimas (citocromos y peroxidasas, ciclooxigenasa, etc)

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HEMOCROMATOSIS Formas de Hierro en el organismo: Hierro hemínico: el que está unido al grupo hemo; se utiliza para la formación de Hemoglobina Depósitos de reserva: Ferritina: se acumula sobre todo en células del hígado y del músculo y macrófagos de MO y bazo Hemosiderina es otro complejo de almacenaje de hierro. Es un compuesto insoluble con mayor contenido en hierro que la ferritina pero de recambio metabólico mucho más lento. Fe plasmático o sideremia

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Transporte Fe en el enterocito HEMOCROMATOSIS Transporte Fe en el enterocito duodeno jejuno íleo Duodeno Hemoproteina transportadora Hemoxigenasa Hephaestina

HEMOCROMATOSIS *La absorción de hierro puede ser ajustada dentro de ciertos límites para cubrir los requerimientos de este metal. *De este modo, condiciones como la deficiencia de hierro, la anemia, la hipoxia, la menstruación, o cualquier accidente que provoque pérdida de sangre, conllevan un aumento en la absorción y capacidad de transporte.

HEMOCROMATOSIS HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria Interacción IRP-IRE ENTEROCITO RNAm de cadena L y H de ferritina (rol central en almacenamiento); RNAm de sintetasa del ALA eritroide (rol central en consumo de Fe); RNAm del receptor de transferrina (rol central en ingreso de Fe a la célula) RNAm del DMT1 RNAm la Ferroportina TfR1/TfR2 Fe IRP 1 y 2 IRE(RNAm) IRP 1 y 2

Factores que modifican la interacción IRP-IRE: HEMOCROMATOSIS HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria Interacción IRP-IRE Factores que modifican la interacción IRP-IRE: 1. Contenido celular de hierro 2. Radicales libres producidos por células inmunes activadas: óxido nítrico peróxido de hidrógeno 3. Citoquinas: Mecanismo indirecto: producción radicales libres Mecanismo directo

Deficiencia de hierro: Estimula la señalización Reduce la señalización HEMOCROMATOSIS HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria Interacción IRP-IRE Deficiencia de hierro: Estimula la señalización de IRP a IRE Bloquea expresión de ferritina y d-ALA Aumenta expresión de receptor de transferrina. Aumenta expresión de DMT1 Aumenta expresión de Ferroportina Aumento de Fe: Reduce la señalización IRP a IRE Estimula síntesis de ferritina y d-ALA Degradación de RNAm del receptor de transferrina, DMT1 Y Ferroportina

HEMOCROMATOSIS HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria de la Hepcidina

HEMOCROMATOSIS CONTROL Hepcidina Aumento de complejos de Fe de bajo Pm Aumento de su expresión en procesos inflamatorios Incremento de reservas hepáticas de Fe Vía IL-6 Hepcidina HÍGADO Vía HFE + IRP 1 / 2 Vía HFE ¿? Bloquea la captación celular de Fe Disminución de la absorción intestinal de Fe Bloqueo de los depósitos de Fe en las células del SMF PREVENCIÓN DE LA SOBRECARGA FERRICA EN EL ORGANISMO

Regulación de Hepcidina por disponibilidad de Fe sistémico HEMOCROMATOSIS Regulación de Hepcidina por disponibilidad de Fe sistémico

Regulación de Hepcidina por señales eritropoyeticas HEMOCROMATOSIS Regulación de Hepcidina por señales eritropoyeticas

Regulación de Hepcidina por estímulo inflamatorio HEMOCROMATOSIS Regulación de Hepcidina por estímulo inflamatorio

HEMOCROMATOSIS Gen/proteína Localización del gen Principal sitio de expresión Función en el metabolismo del hierro SLC11A2 / DMT1 12q13 Enterocitos Transportador de hierro y otros metales divalentes SCL40A1 / Ferroportina 2q32 Placenta, intestino, hígado, bazo, músculo Exportador de hierro que participa en adquisición de hierro del medio y reciclaje de las reservas corporales Heph / Hefastina Xq11-q12 Intestino Flujo de hierro del enterocito HAMP / Hepcidina 19q13 Hígado Hormona reguladora del hierro HFE/HFE 6p21.3 Hepatocitos y macrófagos Modula la homeostasia del hierro corporal. Media la incorporación celular del hierro unido a la transferrina. Modula la expresión de la hepcidina. TFR2/RTf2 7q22 Hígado y células monucleares Sensor de la saturación de transferrina Modula la expresión de la hepcidina HJV / Hemojuvelina 1q21 Hígado, corazón, músculo esquelético

HEMOCROMATOSIS Hemocromatosis: Grupo de trastornos caracterizados por depósito de hierro en el organismo Hemocromatosis hederitaria: Grupo de trastornos genéticos caracterizados por aumento en la absorción intestinal y depósito de hierro en el organismo Mayoría: mutación gen HFE 80-90% homocigotos para mutación C282Y

Causas de sobrecarga de hierro HEMOCROMATOSIS Causas de sobrecarga de hierro Hemocromatosis hereditarias ASOCIADA AL GEN HFE No asociadas al gen HFE H juvenil (Cromosoma 1q), H asociada receptor transferrina 2, ferroportina 1, mutación en la ferritina H Sobrecargas de hierro secundarias Enfermedades hematológicas Talasemia mayor, A. sideroblásticas, A. hemolíticas crónicas, A. aplásicas… Sobrecarga parenteral de hierro: transfusiones de hemoconcentrados, hierro iv, hemodiálisis, Enfermedades hepáticas crónicas Hepatitis B y C, enfermedad hepática alcohólica, EHNA, PCT Miscelánea Hemocromatosis neonatal, Atransferrinemia, Aceruloplasminemia

HEMOCROMATOSIS Tipo Hemocromatosis tipo 1 Gen mutado HFE: gen que codifica para la proteína que lleva su nombre, reguladora de la absorción de hierro Descripción Aumentan los niveles de hierro libre y su posterior absorción intestinal Hemocromatosis tipo 2A o juvenil HJV: codifica para la hemojuvelina, proteína moduladora de la hepcidina Depósito de hierro en los tejidos antes de los 30 años en ambos sexos Hemocromatosis tipo 2B o juvenil HAMP: gen que codifica para la proteína hepcidina El déficit de HAMP provoca sobrecarga de hierro Hemocromatosis tipo 3 TfR2: codifica para el receptor 2 de la transferrina Clínica indistinguible de la hemocromatosis tipo 1 Hemocromatosis tipo 4 SLC40A1: gen que codifica para la ferroportina Herencia autosómica dominante. Clínica similar a hemocromatosis tipo 1

HEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSIS Proteína HFE

HEMOCROMATOSIS Proteína HFE

Disminución de Hepcidina por mutación HFE HEMOCROMATOSIS Disminución de Hepcidina por mutación HFE MUTADO

HEMOCROMATOSIS Absorción: Normal: 1mg hierro/d HH: 3-6 mg/d  0,5g/año Proteína HFE

HEMOCROMATOSIS Enfermedad genética más frecuente en Occidente Europa: Portadores 10% Prevalencia de HH: 1/200-400 europeos caucásicos Europa: Norte: 80-90% C282Y-C282Y Cuenca mediterránea: 50-70% C282Y-C282Y Mayoría asintomáticos 40 – 50 años 10 ♂: 1♀ C282Y H63D % +/+ -/+ -/- 85% 5% 10%

HEMOCROMATOSIS C282Y (Cys por Tyr). La principal H63D (Hys por Asp) Autosómica recesiva 3 mutaciones gen de HFE (brazo corto crom. 6) C282Y (Cys por Tyr). La principal Afecta al plegamiento de HFE, no se une a b2M y no se expresa en membrana. Alta penetrancia para homocigotos. Más en > 40 años. Más en hombres. Incluso para homocigotos C282Y de > 40 años, aunque la sobrecarga férrica es habitual (♀: 80% - ♂: 95%), no lo es la sintomatología (♀:13% - ♂:15%). H63D (Hys por Asp) Se altera la estructura terciaria y, pese a que se expresa en membrana y se une a b2M, no es capaz de bloquear la unión HFE- sTfR. Solo tienen penetrancia relevante (aunque menor que en el caso anterior) si son heterocigotos mixtos con C282Y. Homocigotos H63D poseen penetrancia baja. S65C (Ser por Cys). La menos importante Pese a que se expresa en membrana y se une a b2M, está afectada la zona de unión entre HFE y sTfR. Solo tienen algo de penetrancia (< 1%) en heterocigosis mixta con C282Y. Se llama, también, mutación benigna. Muy poco prevalente en España .

HEMOCROMATOSIS HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA: PRINCIPAL PATOLOGIA El Fe sobrepasa la capacidad de fijación de Tf y Fer, forma complejos de bajo Pm (muy reactivos), que se depositan en los tejidos al incrementarse la captación receptor-independiente. Además, en hígado es captado por sTfR tipo 2 que no poseen control de IRE en su síntesis (como los tipo 1), lo que implica una absorción continua del mismo que provoca fibrosis, cirrosis y hepatocarcinoma. También se acumula en corazón (cardiomiopatías), páncreas (diabetes), paratiroides (hipoparatiroidismo) e hipófisis (hipopituitarismo).

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Relación Genotipo- Fenotipo HH HEMOCROMATOSIS Relación Genotipo- Fenotipo HH La mayoría de los pacientes con mutaciones de HFE desarrollan sobrecarga de Fe pero no hemocromatosis (10-30%)

HEMOCROMATOSIS TRIADA CARACTERISTICA: ORGANOS COMPROMETIDOS: Hígado, Páncreas, Corazón, Bazo. TRIADA CARACTERISTICA: Cirrosis hepática micronodular (100%). Hepatocarcinoma Diabetes mellitus (75 - 80%). Alteración en la pigmentación cutánea (75 - 80%). Eventualmente hay: Insuficiencia cardíaca (Miocardiopatía Dilatada o Restrictiva) Endocrinopatia Artropatia

Manifestaciones Endocrinas de Hemocromatosis Diabetes Mellitus Hipogonadismo Hipogonadotropo Otros Osteoporosis Hipotiroidismo Secundario Insuficiencia Adrenal Secundaria Diabetes Insípida Hipertrigliceridemia

Manifestaciones clínicas influenciadas por : HEMOCROMATOSIS Manifestaciones clínicas influenciadas por : Edad Sexo Ingesta de hierro Alcohol Perdida de sangre en menstruación Embarazo El abuso de alcohol y la Hepatitis C lo aceleran

Cribado del gen de la hemocromatosis en el laboratorio Campo de aplicación: pacientes de primaria Ferritina > 400 en dos análisis Reactantes de fase aguda negativos (PCR < 0.5) Marcadores Hepatitis negativos Enzimas hepaticas no mayores de 200 Hemoglobina > 12 mujeres o 13 hombres (descartar anemias hemoliticas, sideroblasticas o megaloblasticas)

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HEMOCROMATOSIS Prevalencia en España de los genotipos HFE GENOTIPO HFE FRECUENCIA% IC 95% HOMOCIGOTOS C282Y 0.1 0.0005-0.0014 HETEROCIGOTOS C282Y 4.5 0.033-0.06 HOMOCIGOTOS H63D 4.0 0.03-0.05 HETEROCIGOTOS H63D 31.0 0.28-0.34 C282Y/H63D 1.0 0.005-0.02 Prevalencia de la población estudiada en Alcoy de los genotipos HFE GENOTIPO HFE FRECUENCIA % HOMOCIGOTOS C282Y 2.2 HETEROCIGOTOS C282Y 7.5 HOMOCIGOTOS H63D 9.1 HETEROCIGOTOS H63D 28.9 HETEROCIGOTOS S65C 0.8 C282Y/S65C 0.2 C282Y/H63D 5.5

HEMOCROMATOSIS Tratamiento Flebotomías 500 mL = 200 – 250 mg hierro semanales Determinar Hb antes de cada flebotomía (caída Hto no > 20% inicial) Determinar ferritina cada 10-12 flebotomías Interrumpir cuando ferritina < 50 ηg/mL. Si ferritina < 25 ηg/mL: deficiencia de hierro Mantenimiento: ferritina 25 -50 ηg/mL ¿En asintomáticos, a qué edad comenzar?

HEMOCROMATOSIS TERAPIA