DR. JUAN D. BARRIOS QUINTO CONGRESO NACIONAL DE OSTEOPOROSIS 2010 BIFOSFONATOS ORALES DR. JUAN D. BARRIOS QUINTO CONGRESO NACIONAL DE OSTEOPOROSIS 2010

INTRODUCCION La osteoporosis es un problema de salud pública mayor Su prevalencia se incrementa con el envejecimiento de la población mundial Es una enfermedad silente hasta que se complica con fracturas Estas fracturas inciden negativamente en la salud física y mental del individuo y representan un elevado costo a la nación La osteoporosis puede prevenirse y debe diagnosticarse y tratarse antes de que ocurra alguna fractura Los bifosfonatos son los medicamentos mas ampliamente usados en el tratamiento de esta condición

EL PROBLEMA La prevalencia de osteoporosis se incrementa con la edad 6% a los 50 años y 50% a los 80 años Un 50% de las mujeres y un 20% de hombres mayores de 50 años pueden tener un fractura osteoporótica en los años restantes de vida Muchas mujeres con factores de riesgo reconocen su riesgo a fractura

EL PROBLEMA Es causa de discapacidad prolongada Perdida de funcionalidad e independencia Incrementa riesgo a infecciones Depresión, pérdida de autoestima Incremento de mortalidad Riesgo elevado a fracturas recurrentes Costos económicos elevados

OSTEOPOROSIS OSTEOPOROSIS PRIMARIA OSTEOPOROSIS SECUNDARIA

OSTEOPOROSIS

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Agentes antirresortivos: Bifosfonatos Modulador de receptor de estrógeno Estrógenos Calcitonina Agente Anabólico: Teriparatide

BIFOSFONATOS Etidronato 1977 Pamidronato 1991 Alendronato (Osteoporosis) 1995 Risedronato 2000 Ibandronato 2005 Acido Zoledrónico 2007

USOS CLINICOS Osteoporosis postmenopáusica Osteoporosis juvenil Osteoporosis inducida por glucocorticoides Osteoporosis inducida por transplantes Osteoporosis inducida por inmovilidad Osteoporosis por deprivación de andrógenos Enfermedad de Paget Osteogénesis imperfecta Hipercalcemia Metástasis óseas

BIFOSFONATOS Son análogos estructurales del pirofosfato inorgánico Contienen una estructura central de fosfato-carbon-fosfato (P-C-P) que lo hace resistente a la degradación enzimática La estructura P-C-P hace que estos compuestos se unan ávidamente a cristales de hidroxiapatita en la superficie ósea, particularmente en sitios de remodelado óseo

BIFOSFONATOS ORALES No contienen nitrógeno Etidronato Clodronato Tiludronato Contienen nitrógeno Pamidronato Alendronato Risendronato Ibandronato Zoledronato

BIFOSFONATOS ESTRUCTURA QUIMICA Clinical Interventions in Aging 2008:3(2)

BIFOSFONATOS ORALES Manipulación de las cadenas laterales (R1 y R2) genera compuestos con una mayor potencia antiresortiva Grupo hidroxilo en R1 incrementa la afinidad por los cristales de hidroxiapatita La estructura molecular de R2 es la determinante primaria de la potencia del bifosfonato en inhibir la resorción ósea.

Afinidad por unión al hueso BIFOSFONATOS ORALES Afinidad por unión al hueso Zoledronato Alendronato Ibandronato Risedronato Mayo Clin Proc. 2008;83(9)

ESTRUCTURA QUIMICA Ann. N.Y. Acad.Sci.1117 (2007)

MECANISMO DE ACCION

MECANISMO DE ACCION Clin Cancer Res;12,2006

MECANISMO DE ACCION DE BIFOSFONATOS BP Bind to bone mineral BP Bone BP Bone Concentrate at sites of bone resorption Release and intracellular uptake during resorption Bone BP Action of Bisphosphonates Depends on Mineral Binding and Effects on Osteoclasts Loss of resorptive function

MECANISMO DE ACCION Los bifosfonatos que contienen nitrógeno inhiben FPPs y bloquean la prenilación de GTPasas (Ras,Rho,Rab) Induce la apoptosis del osteoclasto Clin Cancer Res 2006;12

MECANISMO DE ACCION Figure. Mechanism of Action of Bisphosphonates. Bisphosphonates bound to bone (red spheres) are released during bone resorption and taken up by osteoclasts. Bisphosphonates inhibit the formation of the ruffled border, the organ of active bone resorption, by preventing the prenylation of GTPase signaling proteins (blue spheres) that attach to membrane vesicles and direct the formation of the ruffled border. Strewler G. N Engl J Med 2004;350:1172-1174

BIFOSFONATOS ORALES Afinidad por la Farnesil pirofosfato sintetasa Zoledronato Risedronato Bifosfonatos heterocíclicos Ibandronato Alkil bifosfonatos Alendronato

FARMACOCINETICA Son hidrofílicos Se absorben pobremente del tracto gastrointestinal (1%-2% de dosis administrada) Deben ser tomados en ayuno y con agua solamente Calcio y magnesio altera su absorción intestinal Un 50% del fármaco absorbido es selectivamente retenido en el esqueleto y el resto eliminado en la orina Unión a proteínas es baja Vida media plasmática es corta Clinical Interventions in Aging 2008:3(2)

FARMACOCINETICA No tiene metabolitos El efecto supresivo en la resorción ósea demora 1-2 días La supresión máxima de la resorción ósea ocurre aproximadamente 3 meses después del inicio de los bifosfonatos (diario, semanal o mensual) Permanecen fijados al hueso por mucho tiempo La vida media terminal del alendronato ha sido estimada en cerca de 10 años Clinical Interventions in Aging 2008:3(2)

PRECAUCIONES DE USO Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos debe evaluarse al paciente por causas secundarias de osteoporosis Pacientes con niveles bajo de calcio no deben recibir bifosfonatos Debe determinarse la tasa de filtración glomerular. Iniciar tratamiento solo si esta es mayor a 30 ml/min

CONTRAINDICACIONES DE USO Embarazo Planificación de embarazo Enfermedad renal crónica Hipocalcemia Deficiencia de vitamina D Enfermedad esofágica Uso con aminoglicósidos (hipocalcemia severa)

INDICACION DE BIFOSFONATOS J Clin Endocrinol Metab, April 2010, 95(4)

PRESENTACION Y DOSIS J Clin Endocrinol Metab, April 2010, 95(4)

OSTEOPOROSIS POSTMENOPAUSICA Terapia con bifosfonatos orales resulta en una modesta ganancia en densidad ósea Reducción clínicamente de fracturas Reduce fracturas vertebrales morfométricas Reduce fracturas vertebrales clínicas Reducción de fractura de cadera y no vertebrales Am J Manag Care 2007;13

ESTUDIOS CLINICOS Alendronato en mujeres postmenopáusica con osteoporosis (10 mg/día a 3años): - Aumento DMO en la columna 8.8% y cuello femoral 5.9% _ Estudios de extensión en mujeres postmenopáusica a 7 -10 años, el incremento fue de 5% en columna y 10% en cadera La eficacia en reducir el riesgo de fractura solo ha sido demostrada en mujeres postmenopáusica con osteoporosis Menopause, Vol 17, Nº 1,2010

ESTUDIOS CLINICOS Risedronato en mujer postmenopáusica, 5 mg/día a 3 años: - Aumento de DMO en columna de 4.3% y cuello femoral en 2.8% - A 7 años la DMO incremento en 11.5% al basal La reducción del riesgo se reporta temprano en el curso del tratamiento (6 meses)

ESTUDIOS CLINICOS Ibandronato en mujer postmenopáusica, dosis de 2.5 mg/día a 3 años: - Incremento de DMO en la columna de 5.2% y cuello femoral en 4.1% comparado con placebo

ESTUDIO FIT Y FIT-2 The American Journal of Medicine (2009) 122

FIT: Reducción de riesgo de Alendronato vs. placebo (n= 3658) Clase de fractura Reducción de riesgo valor p Vertebral radiológica 48% < 0.001 Vertebral multiple(radiológica) 87% < 0.001 Vertebral clínica 45% 0.003 Cualquiera clínica 30% < 0.001 No vertebral 27% < 0.001 No vertebral (osteoporótica) 36% 0.002 Cadera 53% 0.005 Muñeca 30% 0.038

FIT: Número de pacientes a tratar con alendronato por cinco años para prevenir tipos seleccionados de fracturas Clase de Fractura Mujer con Mujer sin fractura vertebral fractura vertebral y T-score <-2.5 Cualquier Fractura 8 29 radiológica Cualquiera clínica 13 11 No vertebral 21 12 Cadera 46 66

ESTUDIOS VERT-NA y VERT-MN The American Journal of Medicine (2009) 122

IBANDRONATO The American Journal of Medicine (2009) 122

REDUCCION DE FRACTURAS Los bifosfonatos reducen la incidencia de fracturas vertebrales y no vertebrales incluyendo fractura de cadera Análisis post hoc con ibandronato se describe reducción de 69% en fractura no vertebral (pacientes con puntaje T en cuello femoral debajo de 3)

BIFOSFONATOS ORALES Todos los bifosfonatos son agentes efectivos en el tratamiento de osteoporosis Difieren en su respuesta en fracturas no vertebrales Difieren en el comienzo de acción Su eficacia parece ser mayor en pacientes de riesgo elevado a fracturas

Ann Inter Med. 2008;149;404-405

OSTEOPOROSIS EN EL HOMBRE Subdiagnosticada y no adecuadamente tratada Un tercio de las fracturas de cadera ocurren en el hombre La mortalidad a un año duplica a la de la mujer Un 50% de los hombres tienen una causa secundaria de osteoporosis y requieren un adecuada evaluación

OSTEOPOROSIS EN EL HOMBRE Alendronato y risedronato son los bifosfonatos con aprobación para uso en osteoporosis en el hombre En dos estudios alendronato (10 mg diarios)demostró incremento en densidad mineral ósea y reducción en la incidencia de fracturas Dosis de 70 mg semanal tiene resultados similares

EFICACIA EN REDUCCION DE FRACTURA VERTEBRAL CON RISEDRONATO EN HOMBRES 5 mg a 1 año

Consecuencias del tratamiento con Glucocorticoides 1. Disminución de masa ósea en concordancia con dosis y tiempo de exposición. 2. Fracturas vertebrales 30-50% 3. La fractura puede ocurrir con una DMO mayor que el valor de -2.5 aplicado a la postmenopáusica 4. Se sugiere un T score de -1 a -1.5 como umbral para terapia en pacientes tratados con esteroides 5. Reducción en riesgo de fractura con alendronato, risedronato e ibandronato

¿POR CUANTO TIEMPO USARLOS? J Clin Endocrinol Metab,April 2010,95(4)

EFECTOS ADVERSOS DE BIFOSFONATOS

EFECTOS ADVERSOS DE BIFOSFONATOS Efectos adversos a corto plazo Efectos adversos del tracto gastrointestinal superior Reaccion de fase aguda Dolor musculo esquelético severo Hipocalcemia Inflamación ocular

EFECTOS ADVERSOS GASTROINTESTINALES Esofagitis erosiva Síntomas no específicos GI: - Náusea - Dispepsia - Dolor abdominal - Gastritis

NO DAR BIFOSFONATOS Esófago de Barrett Anatomía gastroesofágica alterada Trastorno en motilidad esofágica No adherencia a toma segura del medicamento

Dolor músculoesquelético severo EFECTOS ADVERSOS Reacción de fase aguda Dolor músculoesquelético severo Fiebre, escalosfríos Mialgias Artralgias Malestar general Dolor óseo Transitoria Más común con bifosfonatos parenterales Con primeras dosis Dolor severo e incapacitante Puede ser óseo, articular y/o musculo esquelético En cualquier momento después del inicio de bifosfonatos Resolución lenta o incompleta Descontinuar temporal o permanentemente el fármaco

EFECTOS ADVERSOS HIPOCALCEMIA Inflamación ocular Hiperparatiroidismo secundario Ocurre más con presentaciones parenterales Todo paciente que comienza tratamiento con bifosfonatos orales o IV debe tener adecuada ingesta de calcio y vitamina D Hacer los estudios pertinentes en caso de duda del estado nutricional o de absorción del paciente Uveitis Conjuntivitis inespecífica Epiescleritis Dolor ocular Fotofobia Es rara Idiosincrácica Puede ocurrir semanas, meses o años de inicio del medicamento

CANCER DE ESOFAGO El uso de bifosfonatos orales puede estar asociado con riesgo elevado a cáncer de esófago Se ha reportado casos con alendronato, risedronato e ibandronato Se desconoce la causa exacta Se debe evitar bifosfonatos orales en pacientes con patología esofágica conocida.

EFECTOS ADVERSOS DE BIFOSFONATOS EFECTOS A LARGO PLAZO Osteonecrosis de mandibula Fibrilación atrial Supresión severa del recambio óseo Fractura femoral subtrocantérica

Osteonecrosis de mandíbula Más asociado a uso en oncología Frecuencia estimada con bifosfonatos orales, 1 en 10,000 a 1 en 100,ooo Frecuencia con bifosfonatos parenterales 1 en 10 a 1 en 100 Una buena higiene oral antes de iniciar bifosfonatos puede limitar el riesgo Curr Opin Oncol , 2007;19:315-322 Mayo Clin Proc, 2009;84(7) The American Journal of Medicine (2009)122, S33-45

OSTEONECROSIS DE MANDIBULA

FIBRILACION ATRIAL Reportado por primera vez en el estudio Horizon Datos del estudio FIT sugiere que alendronato puede estar asociado a un incremento ligero en el riesgo No ha sido confirmado en otros estudios con alendronato y risedronato No se conoce mecanismo convincente para este riesgo No se ha demostrado efecto de dosis o duración de tratamiento No hay una asociación clara entre fibrilación atrial y uso de bifosfonatos Mayo Clin Proc, 2009;84(7) Curr Opin Rheumatol,2009;21: 363-368 Cardiol 2009; 103:824-828

FRACTURA FEMORAL SUBTROCANTERICA Se ha descrito que es muy rara Ocurren en diáfisis femoral o media No se ha encontrado incremento en riesgo con uso de bifosfonatos Se desconoce la causa Tomar radiografías de fémur a pacientes con dolor que pueda originarse en el fémur N Engl J Med , March 24,2010 Mayo Clin Proc, 2009;84(7)

ADHERENCIA AL TRATAMIENTO Similar a otras enfermedades crónicas la adherencia a tratamiento de osteoporosis es pobre Las razones son múltiples ( miedo a efectos adversos, falta de beneficio, requerimiento de dosis, no desear tomar medicamentos por enfermedad silente) Pobre adherencia reduce efectividad del tratamiento, aumenta morbilidad y costos

ADHERENCIA AL TRATAMIENTO ¿Cómo mejorarla? Hay que mejorar la educación de los pacientes El médico debe discutir con su paciente el resultado de densitometría ósea y factores de riesgo del paciente Debe discutirse los efectos beneficiosos del tratamiento Dar medicamentos con menos frecuencia de dosis

CONCLUSIONES 1. La osteoporosis puede prevenirse y debe diagnosticarse y tratarse antes de que ocurra alguna fractura 2. Todos los bifosfonatos son agentes efectivos en el tratamiento de osteoporosis 3. Incrementan DMO en columna y cadera con reducción de riesgo de fractura 4. Su eficacia parece ser mayor en pacientes de riesgo elevado a fracturas 5. Los beneficios sobrepasan los riesgo de efectos adversos 6. Adecuada relación médico-paciente en todos los aspectos de diagnóstico y tratamiento mejorara la adherencia a la farmacoterapia.

GRACIAS