INCRETINAS PIÑA RAMÍREZ EDUARDO

INTRODUCCIÓN. PERSPECTIVA HISTÓRICA Son hormonas intestinales liberadas en respuesta a la ingestión de alimentos y en condiciones fisiológicas aumentan las respuesta insulínica. Amplificadores de la liberación de insulina inducidos por glucosa.

INTRODUCCIÓN. PERSPECTIVA HISTÓRICA Fue posible demostrar el papel estimulante del GIP. Fue la pirmera incretina identificada y se le cambió el nombre a “polipéptido insulinotrópico de pendiente de glucosa”

PRINCIPALES INCRETINAS: GIP Y GLP-1 42 aa Derivado de Pro GIP Secretado por células K: presentes en duodeno y yeyuno proximal GLP-1 7-36 aa Derivado de proglucágon Secretado por células L: íleon y colon. Su acción reguladora está mediada por la unión con sus receptores (GIP-R y GLP-1R) localizados en diversos tejidos, incluidas cel. α y β Después de ser secretados, GIP y GLP son metabolizados rápidamente por la enzima dipeptidil peptidasa 4 DDP-4. VM GLP-1: 2 min VM GIP: 4-5 min. Eliminación: renal

PRINCIPALES INCRETINAS:GLP-1 Síntesis 7- 36, amida Célula L (íleon y colon) Secreción No está claro Estímulos murales. Endócrinos? Neurales? GRP Receptores Clase II. Prot G Páncreas: cels α y β SCN TGI e hígado Corazón Tej muscular y graso

PRINCIPALES INCRETINAS:GLP-1 EFECTOS PANCREÁTICOS Agudos secreción de insulina dependiente de glucosa. Subagudos Transcripición de proinsulina Biosíntesis Crónicos Estimula la proliferación. Neogénesis Expresión de transportadores GLUT Apoptosis

PRINCIPALES INCRETINAS:GLP-1 EFECTOS PANCREÁTICOS Agudos. Aumento secreción de insulina Subagudos. Aumenta transcripción de insulina y biosíntesis. Crónicos. Neogénesis. Proliferación Hipertrofia Inhibe apoptosis Secreción de glucágon Somatostatina

PRINCIPALES INCRETINAS:GLP-1 Otros EFECTOS importantes SNC Regula la conducta alimentaria: saciedad y disminuye motilidad intestinal. Efecto neuroprotector: antiapoptótico Rec. Ganglios de fibras aferentes del N X, tracto solitario en hipotálamo. TGI Al disminuir el vaciamiento gástrico inhibe la ingesta. Inhibe la secreción gástrica Rec. Células parietales Cardiovascular Efecto cardioprotector ante isquemia y disfunción endotelial. A. Infusión por 72hrs en pacientes infartados con FE < 40%. PO de Cirugía de revascularización miocárdica. Necesitaron menos admo de inotrópicos e insulina. Músculo esquelético Incorporación de glucosa Glucógenogénesis Hígado Incorporación de glucosa. Glucogenogénesis (aumento de glucógenosistetasa) Inhibición de la producción hepática de glucosa Tejido adiposo Estimulación de la captación de glucosa Lipólisis?

PRINCIPALES INCRETINAS:GIP Síntesis 42aa; ProGIP Célula K (duodeno y yeyuno proximal) Liberación Estímulo mural Estímulo neuroendocrino Grasas Receptor Acoplado a proteína G Célula α y β pancreática En menor medida que GLP-1R en los demás tejidos Mecanismo Análogo al de GLP-1 EFECTOS MAS IMPORTANTES: Metabolismo de los lípidos Neogénesis y antiapoptósis de Cβ Promueve el aclaramiento de triglicéridos asociados a quilomicrones. Movimiento de dichos TG a los lipocitos Incremento de la actividad de lipasas

Enzima dpp-4 - Es una serinoproteasa - Remueve selectivamente péptidos que poseen prolina o alanina en la segunda posición - Su importancia radica en que inactivan rápidamente las incretinas y otros sustratos importantes: GLP-1: <2 min GIP: <5 min - Se encuentran a nivel de membrana de células intestinales, renales y también en forma libre

Incretinas endógenas en dM 1986; Nauck y col. Describe la disminución del “efecto incretina” en pacientes con DM2 Reducción en la secreción de GLP 1 Efecto insulinotrópido GIP dependiente muy disminuido

Incretinas endógenas en dM

TERAPÉUTICA BASADA EN INCRETINAS AGONISTAS DEL GLP-1 R INHIBIDORES DE LA DPP-4

AGONISTAS DEL GLP -1R EXENATIDA O EXENDINA 4 Indicaciones. Coadyuvante para el control glucémico de pacientes don DM2 que están tomando metformina, sulfonilurea o tiazolidinediona pero no logran un control glucémico Farmacocinética. ADMO. Subcutánea (aplicador tipo pluma precargada con dosis fijas de 5 o 10 mcg) ABS. Cmáx. A las 2.1hrs DIST: Amplia METAB y ELIM. Degradación proteolítica y filtrado glomerular. Farmacodinamia y efectos deseados principales. Unión y activación del GLP-1R: Restauración de la primera y segunda fases insulínicas. Disminución de las [] séricas de glucagon. Disminución del vaciamiento gástrico y de ingesta de alimentos. Disminución de la glucemia. Disminución de % HbA1c (0.1 -1.5%) y pérdida de peso. Contraindicaciones. Pacientes con IR leve a moderada la depuración se redujo en forma mínima. Hipersensibilidad conocida. Efectos adversos. Náuseas < 40% durante las primeras dosis. Hipoglucemia: relacionada a tratamiento combinado Otros <10%. Astenia, Vómito, nerviosismo, cefalea, hiperhidrosis. Formación de anticuerpos <6%. Sólo la mitad de éstos disminuyeron los efectos. Pancreatitis: 30 casos reportados. Ins. Renal Aguda. 62casos reportados. Embarazo y lactancia. Pocos datos epidemiológicos, pero no se han reportado alteraciones. Ratones: crecimiento fetal disminuido tras dosis altas. Uso: 5-10 mcg. Aplicación SC 2 veces al día; antes del desayuno y la cena.

AGONISTAS DEL GLP -1R LIRAGLUTIDA Es un análogo acilado de GLP-1. Se le ha reemplazado la lisina con arginina en la posición 34 y se le unió una cadena de acilo C16 a una lisina en posicón 26 que le permite la unión no covalente con la albúmina prolongando su VM. Indicaciones: Pacientes con DM2, con plan de dieta y ejercicio ya sea en monoterapia o combinado con otros hipoglucemiantes. Farmacocinética: ABS: Tras la admo subcutánea es lenta. Cmáx 8-12hrs. BD: 55% DIST: lenta, amplia. METABOLISMO: No tiene un tejido específico de metabolismo (endógeno) ELIM: Metabolitos en heces y orina tras 10-13 hrs. Farmacodinamia y efectos esperados: 97% homologa al GLP 1. Su unión con la albúmina impide el paso de la DDP 4 e incrementa su VM y acción farmacológica. Disminución de HbA1c entre 0.6-1.5%. Pérdida sostenida de peso pon inhibición del apetito. Restauración de las fases de secreción insulínica. Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a la fórmula o excipientes. Efectos adversos: Náuseas, vómito y diarrea hasta en 10%. Menos comunes: hipoglucemia, cefalea, dolor abdominal, infecciones respiratorias. 8.6% desarrollan anticuerpos, no se asocia a disminucion funcional. Interacciones: Anticonceptivos orales; retrasa su absorción. Uso: Una vez al día, vía SC. Iniciar: 0.6mg/dia por una semana. Posteriormente duplicar a 1.2 y evaluar la respuesta. Máx 1.8mg/dia Presentación. Caja con 1-5 o 10 plumas. Liberación de dosis de 0.6,1.2 y 1.8mg.

INHIBIDORES DE LA DPP 4 SITAGLIPTINA Indicaciones: Ya sea sólo o combinado (metformina,sulfonilurea); en el tratamiento de DM2 además con régimen de dieta y actividad física. Farmacocinética: ABS: y rápida. BD 87%. Los alimentos no modifican la abs. DIST: Amplia. Unión del 38% a proteínas plasmáticas. MET. CYP3A4,CYP2C8. ELIM: 87% orina (secrec. Tubular activa), 13% heces. Farmacodinamia: inhibición de la DDP-4. Con los efectos esperados de las incretinas endógenas. HbA1c dism. 0.5-1.4%. Efectos adversos: Infecciones de vías aérea superior, cefalea, hipoglucemia, vómito, hipersensibilidad (anafilaxia, angioedema) Uso: Dosis habitual 100mg/dia con o sin alimentos. En insuficiencia renal leve (depuración creatinina >50ml/min) no es necesario hacer ajuste. Moderada (30- 49ml/min ó sérica de 1.7 – 3mg/dl) 50 mg/dia Intensa o terminal (< 30ml/min ó sérica >3 mg/dl) 25mg/dia

INHIBIDORES DE LA DPP -4 SAXAGLIPTINA Indicaciones: Terapia complementaria a régimen de ejercicio y dieta en monoterapia. En combinación cuando no se han alcanzado los niveles de glucemia deseados. Farmacocinética: ABS: Con o sin alimentos. 75% absorbida después de la admo oral. METAB: CYP3A4. Su metabolito es activo, competitivo y reversible, tiene al mitad de potencia. EXC: Vía renal y hepática. 70-75% orina;25-30% heces. Farmacodinamia: Inhibidor competitivo, reversible de la DPP-4. Efectos esperados de incretinas endógenas. HbA1c 0.7- 0.9%. Efectos adversos: Infecciones de vias aéreas superiores, IVU, sinusitis, vómito, cefalea. Uso: Dosis recomendada: 5mg/día Insuficiencia renal leve: no requiere ajustes. Moderada a terminal: 2.5mg/dia. Se recomienda admo después de hemodiálisis en los pacientes que la requieren. Presentación: Caja con 14 y 28 tabletas de 2.5 y 5 mg.

INHIBIDOR DE LA DPP-4 VILDAGLIPTINA Reduce HbA1c 0.5- 1% Efectos adversos: IVR, IVU, cefalea, mareo, vómito y disfunción hepática Uso: 50mg/día – 100mg/día Precauciones: No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática. Presentación: 7,14,28 y 59 comprimidos de 50mg.