Alteraciones endocrinológicas en la fibromialgia Dr.G.Cuatrecasas Cambra Equipos de Endocrinología y Nutrición CM Teknon & C.Sagrada Familia Barcelona www.cpen.cat

La fibromialgia como expresión clínica de distintas enfermedades Reumatológicas Musculares Inserciones tendinosas Neurológicas Fibra pequeña Procesado dolor SNC Autoinmunes Endocrinológicas Tóxicos ambientales……..

Porqué pensar en trastornos endocrinológicos? Cansancio extremo Dolores articulares Dolores musculares Tristeza Variaciones de peso Cambios cutáneos, cabello, uñas Análisis generales y marcadores reumátológicos negativos

Stress crónico Hormonas Dolor Somatización? ESTRÉS Y HORMONAS SI PERO CUANDO HABLAMOS DE HORMONAS Y DOLOR….YA NO ES TAN CLARO, VAMOS A DESGRANARLO Dolor

Ejes endocrinológicos a mirar: Hipotiroidismo Déficit de GH en el adulto DHEA-cortisol Estrés: Prolactina (Adrenalina, ADH) Obesidad y Diabetes (Síndrome metabólico)

1.-Tiroides

Alteraciones tiroideas Cansancio Tristeza Rampas Piel seca Dolores articulares Pérdida de memoria Aumento peso Tratamiento sustitutivo G.Cuatrecasas et al, SEEN Madrid 2004

2.-Eje suprarrenal Despertar Vigilia CRH Estado de ánimo Catabolismo Acciones antiinflamatorias Inmunomodulador CRH ACTH DHEA Cortisol

Eje suprarrenal en FBM: una situación ambigua y compleja Aumento ACTH a la administracion de CRH Se mantiene ritmo nictameral No frena correctamente con dexametasona Niveles de CRH bajos en LCR Niveles bajos en cortisol orina 24h Niveles bajos cortisol salivar Disminución DHEA Hiporespuesta test Synachten + - Models de estimulacio del eix: strss postraumatic i depressio major Griep J Reumatol 1988, Ferracioli J Reumatol 1994, Dessein Pain 1999, Kirnap Clin Endocrinol 2001,

CRH en LCR en fibromialgia Importancia del componente emocional: Serotonina CRH Mc Lean 2006, Neuropsychopharmacology (2006) 31, 2776–2782

Tratar? McKenzie 1998 JAMA Cleare 1999 Lancet 34% mejoría en dolor SFC+FBM vs 13% control Aumento cortisol salivar Mantenimiento ritmo cortisol Mc Lean ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 52, No. 11, November 2005, pp 3660–3669

DHEA-S Síntesis cortex suprarrenal (zona reticular), en menor medida en cerebro y piel. Precursor testosterona, progesterona, estrógenos y corticosteroides (conversión periférica) Esteroide más importante en concentración del organismo (x10 cortisol) Disminución con la edad. A los 60 años, los niveles circulantes equivalen al 20% de la secreción a los 20 años

DHEA-S Peor calidad vida Mayor IMC Peor perfil lipídico Antioxidante, mayor mortalidad cardiovascular Papel inmunomodulador: aumento monocitos, Células NK y activación de linfocitos T Protección carcinoma de mama y ovario? Dudoso papel protector frente a la neurodegeneración ?

Estudios intervención Envejecimiento: 20 pacientes, 3 meses, 50 mg/día mejoría tests calidad de vida (Baulieu 1995) Envejecimiento: 140 pacientes, 6 meses, 100 mg/día mejoría masa muscular varones mejoría DMO mujeres sin mejoría cardiovascular (Baulieu 2000) FM:23 pacientes, DHEA baja, 6 meses tratamiento, dosis crecientes 11% mejoría en fatiga 18% dolor (Himmel 1999) Efectos 2º: PSA, ginecomastia en varones virilización en la mujer

Que hacer? Tratar o no tratar Individualizar La fibromialgia muestra alteraciones hormonales muy variables Demostrar que existe una deficiencia Sospesar beneficios (calidad de vida>dolor) Valorar posibles efectos 2º No anular la secreción propia

Menopausia Andropausia Adrenopausia Somatopausia Déficit melatonina Alteraciones tiroideas Resistencia a la insulina

3.-Hormona del crecimiento (GH) en niños.....y adultos

GHRP? Somatostatina GHRH GH IGF-1 ósea? Muscular?

GH Zonas laterales adenohipófisis (10% secreción glandular) GH –22 Kda: 191 aa (90%) Secreción rítmica: ondas lentas del sueño

Causas déficit GH adulto Tumorales Traumáticas Silla turca vacía Inflamatorias Tuberculosis, sarcoidosis Vasculares Síndrome Seehan post parto Autoinmunes Hipofisitis Otras?

Déficit GH adulto Disminución masa magra Cambios cutáneos Disminución mineral ósea Trastornos psicológicos Disminución gasto metabólico basal Aumento grasa corporal (abdominal) Disminución HDL colesterol Aumento LDL colesterol Disminución flujo plasmático renal

Disminución masa miocárdica izquierda Disminución captación oxígeno miocárdica (Ressen, Bengtsson 1990) Aumento gasto cardíaco en ejercicio y reposo (Jorgensen 1989) No variaciones HTA media (diastólica?) Tromboembolismo pulmonar MORTALIDAD CARDIOVASCULAR

Años del diagnóstico Mortalidad cardiovascular observadas predecibles 333 pacientes con deficiencia GH (Rosen et al, Lancet 336 (1990))

Cómo cuantificarlo? Hipoglucemia insulínica IGF-1 (SOLAPAMIENTO HIPOPITUITARISMO Y NORMALIDAD) Clonidina, Arginina, Glucagón GHRH GH 24 h IGF-BP3

GHRP? Somatostatina GHRH GH IGF-1 ósea? Muscular?

Somatopausia, GH y senectud Rosen, Bengtsson 1990

GH y Fibromialgia Defecto secretorio? Niveles bajos IGF1 Globalmente tests secreción normales Resistencia a la GH?

Tratar o no? 55 mujeres Doble ciego randomizado FM>5 años 9 meses Pre IGF-1 <160 ug/dl Objetivo IGF-1>250 Tratamiento concomitante? Grados de severidad? Dosis media 0,0125 mg/Kg/día Bennett et al, Am J Medicine 1998

CRITERIOS DE INCLUSIÓN Mujer mayor de 18 años Cumplir con los criterios diagnósticos del ACR de 1990, Diagnóstico de fibromialgia >1 año Tratamiento convencional intensivo (triple terapia) de la fibromialgia estabilizado desde al menos 6 meses Dolor en al menos 16 de 18 puntos Puntuación > 75 en el cuestionario de impacto de fibromialgia Participación activa en el programa de rehabilitación física, psíquica y educacional del centro IGF-I plasmática < 150 ng/ml

DISEÑO DEL ESTUDIO V1 V2 V3 V4 V5 Saizen Control n=12 n=12 (basal) (30 días) V3 (3 meses) V4 (6 meses) V5 (1 año) n=12 Saizen Control n=12

DOLOR A LA PRESIÓN EN LOS PUNTOS GATILLO (9 pares) 1 mes * * *

Occipucio Cervical Trapecio Supraespinoso

Epicóndilo Segunda costilla Trocánter Glúteo Rodillas

EAV

FIQ (Medias, Puntuación Global)

Ansiedad Depresión

Absentismo Actividad laboral

EuroQoL * * * *

La puntuación FIQ se redujo en un 46% comparadas con el grupo control CONCLUSIONES TRAS 12 MESES DE TRATAMIENTO CON GH El número de puntos dolorosos se redujo en un 62%, la respuesta es rápida y progresiva intragrupo. La puntuación FIQ se redujo en un 46% comparadas con el grupo control La puntuación EAV aumentó un 203% La calidad de vida mejoró respecto al grupo control, especialmente en los 3 primeros meses de tratamiento La mejoría clínica observada es independiente del incremento de IGF-1 y de la dosis empleada. El tratamiento es seguro y tolerable

Indicaciones aprobadas Ficha Técnica GHD: Retraso de crecimiento en niños debido a una disminución a ausencia de la secreción de GH endógena. SD. TURNER: Retraso de crecimiento en niñas con disgenesia gonadal confirmado por análisis cromosómico. SD. PRADER-WILLI. IRC: Retraso de crecimiento en niños prepuberales debido a una insuficiencia renal crónica. SGA: Niños nacidos SGA (peso y/o longitud en el momento de su nacimiento por debajo de –2 DE) Trastorno del crecimiento (talla actual < -2,5 DE y talla ajustada a la talla parental <-1DE). No han demostrado recuperación de crecimiento (VC<0 durante el último año) a los 4 o más años de edad. ADULTOS: Tratamiento sustitutivo en adultos con déficit pronunciado de GH, diagnosticada mediante una única prueba dinámica para valorar el déficit de GH. Estar diagnosticado de al menos otro déficit hormonal (excepto prolactina) para el que se haya instaurado tratamiento sustitutivo adecuado antes de iniciar el tratamiento con GH. Ficha técnica de producto.

Otras indicaciones fuera de Europa FDA: Síndrome de desgaste en VIH. Sd. de Intestino Corto: Fármaco huérfano al ser el único factor trófico o tratamiento biológico con un efecto positivo a largo plazo sobre la rehabilitación intestinal.

Deficit de GH con fibromialgia, una nueva indicación? Síndromes FM AGHD Insensibilidad GH ? Hasta ahora ensayos han sido en pacientes FM globales (Bennett) o IGF1 bajas 44

Efectos adversos más frecuentemente comunicados en el KIMS Evento adverso Hombres (%) Mujeres (%) Infecciones del tracto respiratorio superior 7,4% 10,2% Edema 5,6 % 10,7% Cefalea, migraña 3,2% 6,3% Artralgia 3,6% 4,6% Dolor 3,9& 5 % Mialgia 2,7% 3,5% Dolor de espalda 3,1% 2,9% Depresión 1,4% 3,8 % Fatiga 2,2% 2,7 % Parestesia 1,9% 1,8 %

Efectos a largo plazo desconocidos... IGF-1 en los cuartiles más elevados aumenta el riesgo de cáncer prostático en 4,3 veces frente a la población con concentraciones de IGF-1 en los cuartiles más bajos. Se desconoce los efectos a largo plazo, especialmente referidos al riesgo de cáncer. La población envejecida presenta de base un mayor riesgo de cáncer. Tratamiento con GH incrementa niveles de IGF-1. No se sabe si este incremento de IGF-1 por administración de GH aumenta el riesgo de carcinomas. Estudios epidemiológicos muestran una relación estadística entre concentraciones séricas de IGF-1 y el riesgo de desarrollar carcinomas (próstata, mama, colorectal).

INFORMACIÓN SOBRE SEGURIDAD Ninguna paciente abandonó el estudio por no tolerar el tratamiento Ningún Acontecimiento Adverso Grave Acontecimientos Adversos más frecuentes: Glucemia basal alterada 2 (5%) Anemia 4 (10%) Dolores articulares 3 (7,5%) Edema 6 (15%) Hipercolesterolemia

Dolor?

Hidrocortisona T4 DHEA GH Fibromialgia