MECANISMOS DE RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS Equipo #2 Avila Arellano Hugo Uriel Gijón Martínez Jovan Edel Kuri Ayala Zaira Isabel López Márquez Gueorgui Ordoñez Labastida Vianey

Microorganismo sensible Microorganismo resistente Concentración de fármaco lo inhibe Permanece por debajo de la concentración toxica Microorganismo resistente Concentración de fármaco es mayor a la indicada B. Laurence. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Edición 12. Editorial Mc Graw-Hill. 1095-1224 pp

TIPOS DE RESISTENCIA Propia de cada grupo o familia NATURAL Debida a la modificación de la carga genética de la bacteria ADQUIRIDA B. Laurence. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Edición 12. Editorial Mc Graw-Hill. 1095-1224 pp

El fármaco no llega a su objetivo La resistencia puede atribuirse a tres mecanismos generales: El fármaco no llega a su objetivo El fármaco no es activo El objetivo se encuentra alterado B. Laurence. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Edición 12. Editorial Mc Graw-Hill. 1095-1224 pp

Mecanismos de Resistencia 1. Inhibición Enzimática 2. Alteraciones del blanco ribosomal 3. Alteraciones de la permeabilidad 6. Mutación Espontánea 5. Selección 4. Transformación 7. Transducción 8. Conjugación B. Laurence. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Edición 12. Editorial Mc Graw-Hill. 1095-1224 pp

Inhibición Enzimática Betalactamasas Producción de enzimas betalactamasas Numerosas B-lactamasas Genes cromosómicos Transferibles Plásmidos Transposones

A B C Clases 29,000. preferencia a pencilina TEM-1, bacilos gramnegativos A Metaloenzimas Grupo tiol ligador de zinc B Gen E.coli K12 Actividad cefalosporinasa C

Bacterias grampositivas B-Lactamasas estafilococicas Hidrolizan penicilinas Inducibles y se excretan fuera de la célula Genes en plásmidos o transposones

Enterococos B-Lactamasa transmitida por plásmido Desde 1981 enterococos resistentes en todo USA y America del Sur Plásmidos y transposones parecidos a estafilococo Genes con alto nivel de resistencia a gentamicina

Bacterias anaerobias B-lactamasas de fusobacterias y clostridios son penicilinasas Bacteroides fragilis son cefalosporinasas Mayor parte son inhibidas por el clavulanato, sulbactam o tazobactam Algunos bacteroides producen carbapenemasas

Clasificación Bush-Jacoby-Medeiros GRUPO TIPO INHIBIDA POR CLAVULANATO CLASE MOLECULAR 1 Cefalosporinasa No C 2ª Penicilinasa Si A 2b Amplio espectro 2be Espectro expandido 2br Resistente a inhibidores Disminuida 2c Carbenicilinasa 2d Cloxacilinasa D o A 2e 2f Carbapenemasa 3 B 4

Mecanismos de resistencia Alteración del sitio blanco PLP Disminución de la afinidad de PLP por el B-Lactámico Modificación de la PLP existente Creación de PLP msaico Inserción de nucleotidos obtenidos de bacterias vecinas Importación de nueva PLP Mutación del gen estructural

Destrucción de antibióticos B-Lactamasa Aumento en producción de B-Lactamasa Modificación de la estructura Adquisición de un promotor mas eficaz Desregulación del control de producción Mutación de su gen estructural Importación de uno nuevo Mutación de los genes del regulador Mutación de promotor existente Importación nueva enzima con actividad diferente

Disminución de la concentración de antibióticos dentro de la célula Restricción de la entrada (perdida de porinas) Bombeo hacia afuera (mecanismo de eliminación)

Enzimas modificadoras de resistencia a amino glucósidos Modificación antibiótico Procesos de transporte Membrana citosplamica 2 velocidades Captación de la droga Activación de la droga Afinidad de enzima por antibiótico Mayor afinidad menor enzimas

Cloranfenicol acetiltranferasas Enzima intracelular Acetilación 3 -O Genes localización, plasmidica o cromosómica Diferentes en gram+ y gram-

Eritromicina esterasa Resistencia a eritromicina y macrolidos Enzimas inactivadoras de sustrato E. coli que hidroliza el anillo de lactona produciendo la inactivación

ALTERACIÓN DEL BLANCO RIBOSOMAL Clorafenicol Tetraciclinas Macrólidos Lincosamidas Aminoglucósidos

E L A MLS RNA 23S Aminoglucósido Proteína s12 Tetracilcina Gen tetM

PENICILINAS Y CEFALOSPORINAS Diferencia estructural en PBP Membrana externa Bombas de flujo de salida Enzimas beta lactamasas Goodman & Gilman, Las bases farmacológicas de la terapéutica, undécima edicion,Mc Graw Hill

Streptococcus Pneumoniae P. aeruginosa Goodman & Gilman, Las bases farmacológicas de la terapéutica, undécima edicion,Mc Graw Hill

B-lactamasas P. Aeruginosa A.- Amplio espectro * B.- Supeditadas Zn 2 (aztreonam) C.- Cefalosporinas D.- * Cloxacilina A.- Comprenden penicilinas, cefalosporinas y algunos carbapenicos *inhibidas por inhibidores comerciales de B lactamasa «Clavulanato, Tazobactam» P. Aeruginosa E. Coli Serratia Marcescens Goodman & Gilman, Las bases farmacológicas de la terapéutica, undécima edicion,Mc Graw Hill

MUTACIÓN ESPONTÁNEA Ocurre en una población bacteriana sensible, en ausencia del medicamento contra el que se desarrolla. Este mecanismo contribuye en menor grado al problema de la resistencia a los medicamentos.

TRANSFORMACIÓN Resistencia puede transferirse a células sensibles Mediante fragmentos de DNA Extraído de mutantes resistentes

Esto se da por medio de recombinación homologa TRANSFORMACIÓN Esto se da por medio de recombinación homologa La recombinación homóloga, también conocida como recombinación general, es un tipo de recombinación genética en la cual las secuencias de nucleótidos son intercambiadas entre dos cadenas similares o idénticas de ADN 

De afinidad muy reducida TRANSFORMACIÓN Es la base de la resistencia del neumococo a penicilina Neumococo resistente Produce PPB De afinidad muy reducida PPB= proteinas fijadoras de penicilina B. Laurence. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Edición 12. Editorial Mc Graw-Hill. 1095-1224 pp

T r a n s d u c c i ó n Bacteriófago DNA bacteriano en su cubierta proteica Gen con resistencia medicamentosa Adquisición y transmisión de resistencia Cuando una célula es atacada por un virus bacteriófago, la bacteria genera nuevas copias del ADN vírico. En la fase de ensamblaje se pueden introducir fragmentos de ADN bacteriano en la cápsida del virus. Los nuevos virus ensamblados infectarán nuevas células. mediante este mecanismo, una célula podrá recibir ADN de otra bacteria e incorporar nueva información. B. Laurence. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Edición 12. Editorial Mc Graw-Hill. 1095-1224 pp

C o n j u g a c i ó n Bacteria Donadora Plásmido Bacteria Receptora B. Laurence. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Edición 12. Editorial Mc Graw-Hill. 1095-1224 pp

Beta Lactámicos Penicilinas Carbapenems Penicilinas Cefalosporinas Lactamasa Modificación de PBP Alteración de penetración Eflujo Cefalosporinas Carbapenems Inhibidores de Lactamasa Cefalosporinas Penicilinas Penicilinas

Lincosamidas Modificación del ARN ribosomal Alteración en permeabilidad de membrana Modificación enzimática

TETRACICLINAS Mecanismos de resistencia: Menor cantidad de tetraciclina en la bacteria debido a la reducida penetración, alteración de la porina o del transportador, exportación por transportadores ABC. Menor acceso de la tetraciclina al ribosoma por la presencia de proteínas que lo protegen. Inactivación enzimática de las tetraciclinas.

TRIMETROPIM-SULFAMETOXAZOL Mecanismos de resistencia: Enzimas alteradas: dihidropteroato sintetasa bacteriana disminuye su afinidad por las sulfas. Sobre expresión de las enzimas. Vía metabólica alternativa para el ácido fólico. Disminución de la permeabilidad al fármaco. Flujo de salida activo del fármaco

AMINOGLUCÓSIDOS Pseudomonas estafilococos enterococos Inactivación enzimática mediada por plásmidos es el principal mecanismo de resistencia en: Pseudomonas estafilococos enterococos B. Laurence. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Edición 12. Editorial Mc Graw-Hill. 1095-1224 pp

AMINOGLUCÓSIDOS Alteraciones en la permeabilidad de la membrana Existen otros mecanismos como: Alteraciones en la permeabilidad de la membrana Mutaciones cromosómicas Mutaciones cormososmicas: conjugacion B. Laurence. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Edición 12. Editorial Mc Graw-Hill. 1095-1224 pp

AMINOGLUCÓSIDOS Bacterias anaerobias Resistentes de modo natural Carecen de sistemas de transporte No captan aminoglucósidos B. Laurence. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Edición 12. Editorial Mc Graw-Hill. 1095-1224 pp

CLORANFENICOL Modificación enzimática es el mecanismo de resistencia principal La resistencia al cloranfenicol se debe al gen cat. Este gen codifica una enzima llamada "cloranfenicol acetiltransferasa" que desactiva el cloranfenicol enlazando uno o dos grupos acetilo derivados del acetil-S-coenzima A, a los grupos hidroxilo del cloranfenicol. Esta acetilación impide la unión del cloranfenicol al ribosoma bacteriano. B. Laurence. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Edición 12. Editorial Mc Graw-Hill. 1095-1224 pp

M a c r ó l i d o s Mecanismos de Resistencia Alteraciones en permeabilidad de la membrana Modificación del ARN Ribosomal Bomba de Flujo Modificación Enzimática 1 2 3 4 B. Laurence. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Edición 12. Editorial Mc Graw-Hill. 1095-1224 pp

V a n c o m i c i n a Modificación del sitio blanco principal Van A Van B Van C B. Laurence. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Edición 12. Editorial Mc Graw-Hill. 1095-1224 pp