Angioedema de repetición en mujer de 49 años Álvarez M, Lozano M.A, Cabezas R, Gómez JC, Bautista JM, Calvo E. Servicio de Medicina Interna I del Hospital Clínico San Carlos

Nuestra paciente… Mujer 49 años Obesidad Intolerancia a Levofloxacino y Zaldiar Ex-fumadora (20 cigarrillos/día hasta 2012) Conserje Vida activa La monstrua vestida Juan Carreño de Miranda 1680. Museo de El Prado

Nuestra paciente… Abril 2012: 1ª consulta Infección respiratoria asociada a BRONCOESPASMO ANGIOEDEMA de repetición (1-4/mes) y broncoespasmo. Múltiples asistencias a urgencias MC: Empeoramiento en los últimos días: DISNEA de moderados esfuerzos, exantema cutáneo máculo-pruriginoso generalizado intermitente, EDEMA facial y dificultad para la deglución. No fiebre.

En el último año: MEG Astenia PALPITACIONES, varios episodios, no documentados. Dolores articulares generalizados PARESTESIAS en manos y pies Pérdida de fuerza en las 4 extremidades Descoordinación en MSI INESTABILIDAD de la marcha Pérdida de memoria Déficit visual CEFALEA holocraneal opresiva + dolor retroocular y hemifacial izquierdos Neuralgia del trigémino Carbamazepina.

Tratamiento habitual: Omeprazol 20 mg (1-0-0) Paracetamol 1gr (1-1-1) Polaramine 2 mg (1-1-1) Urbason 16 mg (1-0-0) Tranxilium 10 mg (0,5-0-1) Carbamazepina 100 mg (1-0-1)

EXPLORACIÓN FÍSICA TA:150/77 mmHg FC:65 lpm FR:16 rpm SatO2: 97% Tª36ºC Edema y eritema facial. Se palpa bocio a nivel de lóbulo derecho del tiroides. Mínimo edema de úvula distal. Destrucción de piezas dentarias en ambas arcadas. “Jiba de búfalo” Lesiones eritematosas difusas de predominio en cara y escote, con afectación tambien de tronco y extremidades (incluidas palmas y plantas), que blanquean con la digitopresión. Auscultación cardiopulmonar: normal. Abdomen sin hallazgos patológicos. Exploración de V par craneal normal (no hipoestesia, no zonas gatillo) Hipoestesia en territorio C8 izq y área externa de L4-L5 de MII. Sensibilidad propioceptiva y vibratoria disminuida de forma bilateral Marcha inestable, de precaución, Romberg negativo

Hasta este momento: Servicios de: Alergia, MIN, Digestivo, Cardiología… En tratamiento con antiH2, Corticoides* y Carbamazepina. Síndrome de Cushing secundario a esteroides.

Angioedema Hereditario Adquirido Edema de tejido celular subcutáneo, sin fóvea, resultado de la extravasación de líquido al espacio intersticial. Puede darse aislado, asociado a urticaria o a una reacción anafiláctica Localización: piel y mucosas de cara, labios, boca, faringe, laringe, extremidades, genitales e intestino Déficit de C1 inhibidor  Aumento Bradicinina Hereditario Tipo I: Déficit congénito de C1 inhibidor (85%) Tipo II: Niveles normales de C1 pero disfuncionantes (15%) Adquirido Autoinmunidad (50%) No autoinmune/idiopático

Angioedema hereditario Déficit C1-inhibidor Activación incontrolada vía clásica del complemento Liberación mediadores vasoactivos: Bradicinina Angioedema Herencia Autosómica Dominante (gen cr 11). Historia familiar. Afecta por igual a ambos sexos y todas las razas Prevalencia no bien conocida 1:10.000 a 1:50.000 Mortalidad: 13% Episodios periódicos recurrentes y transitorios Progresa durante las primeras 24 horas y se resuelve espontáneamente en 48 h-72 h Edad de inicio: las dos primeras décadas de la vida Diagnóstico: en la 3ª década Períodos libres de enfermedad: <12 meses .  MORTALIDAD: 13%

Angioedema adquirido No hay historia familiar Más frecuente en pacientes afroamericanos Pacientes más mayores que para el hereditario En el 70% de los casos ocurre al menos una vez por semana Se asocia a enfermedad linfoproliferativa o a fenómenos de autoinmunidad Síndrome de Sjögren Tiroiditis autoinmune Lupus eritematoso sistémico Coagulopatías

Desencadenantes Angioedema: Fármacos: AINEs, penicilinas y betalactámicos Alimentos: fresas, tomates, pescados, mariscos, chocolates, quesos… Alérgenos inhalados: pólenes, hongos, polvo doméstico, escamas, pelos de animales… Picaduras de insectos Infecciones: hepatitis viral, mononucleosis infecciosa, micosis, Helicobacter pylori, helmintiasis… Sustancias de contacto: cosméticos, látex… Factores físicos: frío, calor, presión, luz solar, agua, ejercicio… Enfermedades sistémicas: LES, artritis reumatoide, vasculitis, tiroiditis.. Estrés emocional

Estudios realizados antes del ingreso actual: Test cutáneos, inhalantes y alimentos, triptasa, ascaris y anisakis NEGATIVOS POSITIVIDAD a bacterias respiratorias e intestinales con impresión diagnóstica de Angioedema de repetición en relación con Sdme químico por sensibilización bacteriana (Sept 2012) IgE total normal Autoanticuerpos NEGATIVOS (incluyendo anti nucleares, anti transglutaminasa, gliadina, tiroglobulina, LKM1, centrómero) Estudio complemento NORMAL (C1 inhibidor negativo x2)

Estudios realizados antes del ingreso actual: Espirometría: FEV1 84,6%, FCV 80,36%. Test de broncodilatación NEGATIVO. TC TORAX (Neumopatía?): No alteración parénquima pulmonar. Nódulo tiroideo derecho normofuncionante de 38x24mm con extensión intratorácica. Se confirma con ECO tiroidea. Pendiente resección Qx. pH-metría negativa para RGE. H.Pylori NEGATIVO. Manometría normal GASTRO-COLONOSCOPIA: Gastritis crónica antral y hemorroides internas. ECG, Holter, Ergometría y Eco de estrés NORMALES FO: no informes. “Manchas”?

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Ácido fólico 2,93 (3,1-20) Vit B12 140 (180-914) Perfil renal Normal Perfil hepático IgA 75 (70-370) IgG 665 (700-1400) IgM 27 (40-250) TSH 0,36 (0,34-5,6) T3 2,4 (2,5-3,9) T4L 7,47 (5,8-16,4) Fe 53 (40-145) Ferritina 144 (10-150) Transferrina 217 (200-340) LDH 431 ANALÍTICA: Hb 14 mg/dL Hto 42 % VCM 97,2 Leucocitos 11.600 (83%N) Plaquetas 221.000 PCR 0,29 VSG 4 mm Coagulación Normal

Vitamina B12 Cofactor de Metionina sintetasa y L-metilmalonil-coA mutasa. Necesarias para síntesis de DNA. Mielinización SNC Déficit: Anemia megaloblástica y enfermedad desmielinizante Causa común: Gastritis autoinmune  Anemia perniciosa. Estudio de sangre periférica y homocisteína para confirmar déficit

Fármacos que disminuyen absorción de vit B12 Cloranfenicol Inhibidores bomba de protones: Omeprazol, Lansoprazol Antagonistas H2: Cimetidina, Famotidina, Ranitidina Metformina

Déficit vit B12 ¿Justificaría la clínica neurológica?: polineuropatía periférica, mareo e inestabilidad de la marcha, alteración de la sensibilidad vibratoria, déficit visual, memoria… No repercusión hematológica Estudio de SP: NORMAL. Reticulocitos normales. No datos de déficit de B12. Hb y Hto mantenidos (Hb 14 y Hto 42,8%) Homocisteína 8,4 (5-15 umol/L). 2º día tto Gastritis crónica atrófica (Biopsia: Gastritis crónica simple de moderada severidad sin metaplasia, displasia ni elementos bacterianos) ¿Origen autoinmune? ¿Asociación a angioedema? Estudio inmunológico incluidos anticuerpos anti factor intrínseco y antiparietales NEGATIVO ¿Tratamiento crónico con esteroides puede interferir en el estudio inmune?

OTRAS PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Urocultivo: NEGATIVO Citometría de flujo: No monoclonalidad B. CD4/CD8=1,73. Rx senos paranasales: NORMAL IC Maxilofacial: Enf periodontal. ¿Angioedema y exposición a sobrecrecimiento bacteriano? Ácido vanilmandélico, Homovalínico y 5-Hidroxiindolacético: Normales.

OTRAS PRUEBAS COMPLEMENTARIAS IC Dermatología: Hipersensibilidad a CBZ. Retiramos CBZ. Reevaluación de cefalea. ¿Pseudotumor cerebri? IC Oftalmología: PIO 18/17. No edema de papila*. Conjuntivitis alérgica leve Ante la persistencia de cefalea  RM craneal y cervical: informada oralmente como NORMAL. Global No pulsátil Despierta al paciente por la noche

Pseudotumor Cerebri Aumento de la presión intracraneal, sin evidencias clínicas, de laboratorio, ni radiológicas que sugieran un proceso expansivo intracraneal o hidrocefalia. FÁRMACOS METABÓLICO-ENDOCRINAS HEMATOLÓGICAS OTRAS Tetraciclinas Fibrosis quística Anemia por déficit de Fe TCE Esteroides Galactosemia Anemia megaloblástica Fiebre Reumática Anticonceptivos orales Vitamina A (déficit y exceso) Hemoglobinuria paroxística nocturna Lupus discoide Litio Enf Cushing Policitemia vera Enf Lyme Amiodarona Hipertiroidismo Fenitoína Adenoma hipofisario Hipoparatiroidismo Medicamentos: Antibióticos: tetraciclinas, nitrofurantoína, ácido nalidíxico, sulfametoxazol. Esteroides y anticonceptivos orales. Drogas psiquiátricas: litio, clorpromacina. Otras: amiodarona, fenitoína. Metabólico-nutricional: Fibrosis quística. Deficiencias enzimáticas: Galactosemia, déficit de 11 beta-hidroxilasa. Vitamina A (tanto exceso como deficiencia). Endocrinas: Deficiencia de córticosteroides (enf. de Addison), hipoplasia adrenal congénita). Exceso de corticosteroides (enf. de Cushing, terapéutico). Enfermedades tiroídeas (hipotiroidismo, hormonas de reemplazo). Alteraciones hipofisiarias (adenoma, acromegalia). Enfermedades de las paratiroides (hipoparatiroidismo idiopático, pseudohipoparatiroidismo). Otros: síndrome de Turner. Hematológicos: Anemia (por déficit de hierro, megaloblástica). Policitemia vera. Hemoglobinuria paroxística nocturna. Traumatismo Encéfalo Craneano. Misceláneas: Infecciones (enfermedad de Lyme, fiebre reumática). Enfermedades del colágeno (lupus discoide).

DÉFICIT DE Vit B12 y ÁCIDO FÓLICO EDEMA FACIAL Y ERITEMA CORPORAL (sin repercusión hemática) Se inicia tratamiento con Vit B12 Dosis vit B12 (Focalidad neurológica): 1 ampolla/día durante 7d, posteriormente 1 a la semana durante 1 mes y despues 1 al mes (de por vida). Retrasar inicio de tratamiento con ácido fólico Mejoría clínica importante a los 6 días CEFALEA ¿Pseudotumor Cerebri? Se niega a PL confirmatoria Acetazolamida 250 mg/8h (empírico) y pauta descendente de corticoides Resolución del cuadro a las 24 h EDEMA FACIAL Y ERITEMA CORPORAL Retirada de CBZ Se intensifica tratamiento con esteroides y antihistamínico Progresiva mejoría

RMN craneal y cervical Leve ectasia de la vaina de ambos nervios ópticos. No protrusión ni deformidad de la papila. Silla turca parcialmente vacía, ocupada por LCR en su mayor parte. Posible estenosis de senos transversos. Quiste aracnoideo 16mm en cisterna de ángulo pontocerebeloso izq.

? ? ? ? ? ? OMEPRAZOL DÉFICIT DE B12 ¿Anemia perniciosa? AUTOINMUNIDAD CORTICOIDES ? ANGIOEDEMA PSEUDOTUMOR CEREBRI

PARA RECORDAR Determinación de HOMOCISTEÍNA ante sospecha clínica de déficit de vitamina B12 incluso si niveles y sangre periférica resultan normales. Importancia de INICIO PRECOZ de tratamiento para intentar recuperar déficit neurológico: 3-6 meses. No siempre se consigue regresión de la lesiones pero se evita la progresión. Destacar la existencia de ANGIOEDEMA HEREDITARIO POR DÉFICIT FUNCIONAL DE C1 INHIBIDOR, manteniendo niveles en sangre normales. Un 50% de angioedemas adquiridos se asocian a ENFERMEDAD AUTOINMUNE. El tratamiento de este proceso lleva a la resolución del cuadro de angioedema (¿nódulo tiroideo, anemia perniciosa?). TRATAMIENTO PROLONGADO INMUNOSUPRESOR puede provocar FALSOS NEGATIVOS en el estudio inmunológico. Estudio inmune negativo no descarta la enfermedad. HIPOGAMMAGLOBULINEMIA POR ESTEROIDES PSEUDOTUMOR CEREBRI Y CORTICOIDES: causa y tratamiento. Fondo de ojo normal no descarta el cuadro

Muchas Gracias por su atención