Different Scenarios Call for Distinct Antiplatelet Therapies: An Outline of How to Select the Preferred Alternative Interventional Pharmacology XVIII SOLACI Congress Mexico/DF August/2012

Intervención Coronaria Percutánea Doble Inhibición Plaquetária * Engl J Med 1996;334: ** Circulation 1998;98: *** N Engl J Med 1999;339: **** Circulation 1998;98; ***** Circulation 2000;102:624-9 MACE % MACE % ********** *****

ESTUDIO CREDO Importancia del Tiempo de Pre - Tratamiento Muerte, IAM, RVB Urgente 30 días < 6hs RRR = 13,4% 6 a 24 hs 6 a 24 hs Steinhubl SRJAMA 2002;288: Steinhubl SR JAMA 2002;288: p = 0,56 p = 0,05 RRR = 38,6% n = ICP Electiva Clopidogrel 300 mg vs Placebo

Derivados Tienopiridínicos Farmacodinámica Muller I. Heart 2001;85:92-93 Intervalo después de la administración ADP 20 μmol/l Agregación Plaquetária n = 30 Stent Electiva

Estudio Armyda –2 Clopidogrel – Dosis de Carga Universidad Campus Bio-Médico Roma, Italia Aleatorizado n = 255 ICP 75% Angina Estable e 25% SCAST Stents Medicados 20% Clopidogrel 300mg 4 a 8 h antes da ICP 9% multiarteriales Clopidogrel 600mg 4 a 8 h antes da ICP 20% multiarteriales Objetivo Primario Muerte, IAM, RLB 30 días Patti G. Circulation 2005;111:

Armyda – 2 Resultados 30 d Muerte, IAM, RLB p = 0,041 CKMB > 3x Análisis Multivariada No grupo 600mg RR 78% c/ Estatina Patti G. Circulation 2005;111: p = 0,041

Directrices ESC/EACTS y ACCF/AHA/SCAI Dosis de Carga Levine G.N. Circulation 2011;124: Wijns W. Eu Heart J 2010;31: – 300mg; 250 mg (500 mg) IV

Nuevo Derivado Tienopiridinico Prasugrel

TRITON – TIMI 38 Diseño del Estudio Clopidogrel 300/75 mg n = Objetivo Primario de Eficacia – Muerte CV, IAM, AVC Objetivo de Seguridad – Hemorragias TIMI > no relacionadas a la RM n = SCA (SST - 74% e CST - 26%) → ICP 707 Centros 30 países Nov/2004 a Enero/2007 Prasugrel 60/10 mg n = Wiviott S.D. N Engl J Med 2007;357:

TRITON-TIMI 38 Objetivo Primario Wiviott SD N Engl J Med 2007;357: * No Fatal

TRITON-TIMI 38 Componentes del Objetivo Primario Wiviott SD N Engl J Med 2007;357:

TRITON – TIMI 38 Sangrados Mayor y Menor Wiviott S.D. N Engl J Med 2007;357:

TRITON – TIMI 38 Análisis “Post Hoc” Muerte, IAM, AVC y Sangrado > AVC o TIA Previo (HR 1,54; IC 95%, 1,02 a 2,32; p = 0,04)AVC o TIA Previo (HR 1,54; IC 95%, 1,02 a 2,32; p = 0,04) ≥ 75 años (HR 0,99; IC 95%, 0,81 a 1,21; p = 0,92)≥ 75 años (HR 0,99; IC 95%, 0,81 a 1,21; p = 0,92) Peso < 60 Kg (HR 1,03; IC 95%, 0,69 a 1,53; p =0,89)Peso < 60 Kg (HR 1,03; IC 95%, 0,69 a 1,53; p =0,89) Wiviott S.D. N Engl J Med 2007;357:

TRITON – TIMI 38 Prasugrel vs Clopidogrel Wiviott SD. Circulation 2008;118: n = SCA  ICP DM  n = (DMID - 776) Óbito CV, IAM e AVC Sangramento > TIMI NNT - 21NNT - 70 Trombose do Stent Clop – 3,6% vs Prasugrel – 2% p=0,007

Ticagrelor Características Farmacológicas Ticagrelor antagonista oral P2Y12 es una ciclo-pentil-triazolo-pirimidina (CPTP) Acción Directa Acción Directa - No es una pro-droga  no necesita activación metabólica - No es una pro-droga  no necesita activación metabólica - Rápido inicio de acción (41% vs 8% - 30 m) - > inhibición de la agregación plaquetária que lo clopidogrel (80% vs 40%) Ligación Reversible Ligación Reversible - Grau de inhibición reflete la concentración plasmática - Recuperación funcional de la función plaquetária  48 h

PLATO TRIAL Diseño del Estudio Clopidogrel 300/75 mg n = Ticagrelor 180/90mg 2x n = Objetivo Primario - Muerte CV, IAM y AVC Objetivo Primario de Seguridad – Complicaciones Hemorrágicas > n = Centros 43 países Oct/2006 a Jul/2008 SCA con (ICP) e sin elevación ST (moderado y alto riesgo) Wallentin L. N Engl J Med 2009;361:

PLATO TRIAL Objetivo de Primario Wallentin L. N Engl J Med 2009;361:

PLATO INVASIVE Objetivo Primario n = (72%) Cannon CP Lancet 2010;375:283-93

PLATO INVASIVE Componentes del Objetivo Primario Cannon CP Lancet 2010;375:283-93

PLATO INVASIVE Objetivo de Seguridad Complicaciones Hemorrágicas > * Complicaciones Hemorrágicas > - fatal, intracraniano, pericárdico,c/ tamponamiento, shock o hipot. grave,  5g/dl Hb o transfusión  4 u Cannon CP Lancet 2010;375:283-93

PLATO INVASIVE Trombosis del Stent (ARC) Definitive Definitive, Probable Definitive, Probable, Possible Cannon CP. Lancet 2010;375:

Directrices SCA sin Elevación ST Terapia Antiplaquetária ESC Guidelines Eur Heart J 2011;32:

Directrices IAM con Supra ST AAS e Derivados Tienopiridínicos ESC/EACTS Eur Heart J 2011;31: ESC/EACTS

Directrices ACCF/AHA/SCAI Intervención Coronaria Percutánea Síndrome Coronaria Aguda Levine G.N. Circulation 2011;124:

ISAR – REACT II TRIAL Diseño del Estudio n = 2159 Mayo/2000 a Febrero/2003 Implante de Stent - SCA s/ supra ST (Marcadores Sorológicos (+) o Alteración ST) Clopidogrel 600mg  2 hs + AAS 500mg Abxicimab + Heparina (70u/Kg) + Clopidogrel 150mg/dia (alta) → 75mg/dia n = 1010 Placebo + Heparina (140u/Kg) + Clopidogrel 150mg/dia (alta) → 75mg/dia n = 1012 Kastrati JAMA 2006;295:

ISAR – REACT II Trial Análisis de Subgrupos Kastrati A. JAMA 2006;295: Total Troponina > 0,03  g/l  0,03  g/l Clopidogrel (Pré-tratamiento) > 3 hs 2 – 3hs Diabete Melito Si No

ACUITY TRIAL Objetivo del Estudio Muerte, IAM, Revascularización no Planeada por Isquemia Stone GW. N Engl J Med 2006;355: n = SCA sin Elevación ST Moderado/Alto Riesgo Sangrado >

EARLY ACS TRIAL Upstream vs Deferred Eptifibatide Giuliano RP N Engl J Med 2009;360: p = 0,23 p = 0,08 Muerte, IM, Isquemia Rec. c/ Revasc., Complicación Trombótica n = países 440 centros SCASEST Alto Riesgo  Estrategia Invasiva AAS + Heparina + Clopidogrel (75%)

EARLY ACS TRIAL Upstream vs Deferred Eptifibatide p = 0,02 p < 0,001 p = 0,001 Giuliano RP N Engl J Med 2009;360:

Hamm CW Eur Heart J 2011;32: Inhibidores GP IIb/IIIa

Levine G.N. Circulation 2011;124: Inhibidores GP IIb/IIIa

BRAVE 3 TRIAL Objetivo Primario Mehilli J. Circulation 2009;119: n = 800 IAM < 24 h  ICP Clopidogrel 600mg + AAS 500mg + Heparina 5000u Objetivo Primario Extensión del Infarto (SPECT)

HORIZONS TRIAL Resultados 3 años Stone G.W. Lancet 2011;377: n = centros IAM c/ ST ≤ 12h → Coronariografia (83% ICP con Stent) HR 0.75 { } p = 0.03 HR 0.56 { } p = HR 0.76 { } p = 0.04 HR 0.64 { } p =

Levine G.N. Circulation 2011;124: Inhibidores GP IIb/IIIa

Terapia Antiplaquetaria en la ICP Conclusiones ICP Electiva – Dosis de carga de 600 mg clopidogrel ≥ 2 h SCA – a) Prasugrel 60/10mg día → ICP – Diabetes Mellitus (Excepto AVC/TIA, ≥ 75 años, < 60 Kg) b) Ticagrelor 180/90mg 2x/día - (> seguridad(?), > adherencia) c) Inhibidores GP IIb/IIIa – Pacientes de alto riesgo y no adecuadamente pre tratados (Bloqueadores do Receptor ADP o con la Bivalirudina) No recomendados de rutina antes da angiografía coronaria