Comparación de raltegravir vs efavirenz ARV-trial.com Comparación de raltegravir vs efavirenz Estudio STARTMRK 1

Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC ARV-trial.com Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Diseño Randomización* 1 : 1 Doble ciego S48 S96 > 18 años ARV-naïve HIV RNA > 5,000 c/mL Sin limite de CD4 No resistencia al EFV, TDF o FTC n = 282 RAL 400 mg BID + EFV placebo TDF/FTC QD n = 284 EFV 600 mg QD + RAL placebo TDF/FTC QD *La randomización fue estratificada HIV RNA (< o > 50,000 c/mL) basal y coinfección con hepatitis B Objetivos No inferioridad de RAL vs EFV: % HIV RNA < 50 c/mL por protocolo, abandono=fallo (margen inferior del IC 95% con 2 colas = - 12%, poder 90%) STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 2

Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC ARV-trial.com Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Características basales y disposición de pacientes RAL EFV Randomizados, n 282 284 Pacientes tratados elegibles, n 281 Mediana edad, años 37 36 Mujeres 19% 18% Blancos/Negros/Otros 41% / 12% / 47% 44% / 8% / 48% HIV RNA (log10 c/mL), mediana 5.1 5.0 HIV RNA > 100,000 c/mL 55% 51% HIV RNA > 50,000 c/mL 72% 70% CD4/mm3, mediana 212 204 CD4 < 50/mm3 10% 11% HBsAg+ o HCV Ab+ 6% Discontinuación a S48 24 (8.5%) 35 (12.4%) Por falta de eficacia n = 4 n = 2 Por adversos eventos n = 8 n = 17 RAL fue administrado con o sin alimentos, EFV por la noche en ayunas, TDF/FTC por la mañana con alimentos STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 3

Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC ARV-trial.com Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Respuesta al tratamiento a semana 48 HIV RNA < 50 c/mL HIV RNA < 50 c/mL a S48 (Fallo observado según factores basales) RAL EFV % Análisis primarios Por protocolo, Fallo observado * Basal RAL EFV RNA < 5 log10 c/mL RNA > 5 log10 c/mL 92.5% 90.9% 89.1% 89.2% CD4 > 200/mm3 CD4 < 200/mm3 94.4% 88.3% 92.4% 85.6% Subtipo HIV-1 B Subtipo no-B 90.3% 96.3% 88.5% 100 91.6 86.1 89.1 81.9 75 50 25 Media de aumento de CD4/mm3 a S48 (análisis de fallos observados): 189 (RAL) vs 163 (EFV) (p = 0.0184) n = 281 282 263 258 PP, NC = F IC 95% para la diferencia = - 1.9; 10.3 IC 95% para la diferencia = - 2.6; 7.7 * Excluyendo discontinuaciones por intolerancia o razones no relacionadas al tratamiento STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 4

Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC ARV-trial.com Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Seguridad a S48 RAL EFV p Eventos adversos clínicos Relacionados a la droga 44.1% 77.0% < 0.0001 EA serios relacionados a la droga 1.4% 1.8% NS Discontinuaciones por EA 3.2% 6.0% Eventos adversos de laboratorio EA relacionados a la droga 5.0% 8.5% 0.4% Eventos adversos clínicos de grado moderado a severo 16% 32% Cefaleas 4% 5% Mareos 1% 6% Insomnio 3% No hubo diferencias en la incidencia de otros EA reportados en > 2% de los pacientes Anormalidades de laboratorio grado 3 o 4 LDL-colesterol en ayunas > 4.92 mmol/L Incidencia de otras anormalidades < 2%, sin diferencias entre ramas STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 5

Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC ARV-trial.com Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Seguridad: síntomas neuropsiquiátricos En semana 8 EA relacionados al SNC ocurrieron en 10% de los pacientes en RAL vs 18% en la rama EFV (p = 0.0149) Análisis retrospectivo de sensitividad (síntomas adicionales ): > 1 síntoma del SNC: 20% vs 52% (p < 0.0001) La mayoría de los síntomas fueron autolimitados En semana 48 Incidencia acumulativa de EA relacionados al SNC eventos fue significativamente menor en la rama RAL: 14% vs 23% en el análisis principal (p = 0.0044); 26% vs 59% en el análisis de sensitividad (p < 0.0001) Estos eventos fueron generalmente leves: 62% de RAL vs 79% de EFV Solo 1 paciente, en EFV, discontinuaron el estudio a causa de EA relacionados al SNC STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 6

Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC ARV-trial.com Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Fallo virológico fallo: definición No-respuesta = HIV RNA > 50 c/mL a S24 o tiempo a la discontinuación prematura del estudio sin haber alcanzado HIV RNA < 50 c/mL, o rebote después de una respuesta inicial confirmada de HIV RNA > 50 c/mL Emergencia de resistencia en fallo virológico RAL n = 281 EFV n = 282 Fallo virológico según protocolo 27 (9.6%) 39 (13.8%) Estudiados para mutaciones emergentes* 9 ** 7 ** No amplificables 1 2 Mutaciones de resistencia a raltegravir + FTC/numero testeados 4 3/3 - Mutaciones de resistencia a EFV + FTC/numero testeados 3 1/1 * Genotipo fue efectuado solo en pacientes con HIV RNA > 400 c/mL ** 4 pacientes adicionales con genotipo efectuado con HIV RNA > 400 c/mL luego alcanzaron HIV RNA < 50 c/mL; 3 mutaciones para RAL evidenciadas en 1/1 (2 no amplificaron); 1 con EFV: no se hallaron mutaciones STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 7

Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC ARV-trial.com Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Resumen - Conclusiones A 48 semanas de tratamiento, RAL fue no-inferior al EFV, en combinación con TDF/FTC RAL + TDF/FTC llevo a mas rápida reducción de la CV (significativamente mas pacientes con HIV RNA < 50 c/mL en semanas 2 a16) Mayor aumento en CD4 fue observado con RAL Al fallo virológico, mutaciones de resistencia al RAL halladas en 50% de los casos (en los casos estudiados con genotipo) RAL se asocia con significativamente menos eventos adversos clínicos, en general y asociados a la droga, así como eventos relacionados al SNC que EFV Media de cambios en lípidos fue menor para RAL que para EFV RAL + TDF/FTC es una alternativa a EFV + TDF/FTC para régimen de 1a línea en pacientes naïve STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 8