Comparación de combinaciones de INTR ZDV/3TC vs TDF + FTC –Estudio 934 ABC/3TC vs TDF/FTC –Estudio HEAT –Estudio ACTG A5202 –Estudio ASSERT

Estudio 934: zidovudina/lamivudina en combinación fija vs tenofovir + emtricitabina Diseño n = 254 n = 255 Gallant JE. NEJM 2006;354: *Randomización estratificada según el recuento de CD4 200/mm 3 Objetivo –No inferioridad de TDF + FTC + EFV vs ZDV/3TC + EFV en semana 48: % HIV RNA < 400 c/mL, algoritmo TLOVR* (margen inferior del IC 95% para la diferencia = -13%, poder del 85%) TDF 300 mgQD FTC 200 mgQD EFV 600 mgQD ZDV/3TC 300/150 mgBID EFV 600 mgQD Randomización* 1 : 1 Etiqueta abierta S48S pacientes naïve > 18 años HIV RNA > 10,000 c/mL Sin límite de CD4 Estudio 934 * TLOVR : tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica QD: 1 vez al día BID: 2 veces al día

TDF + FTCZDV/3TC cf Randomizados, n Pacientes elegibles tratados, n Edad, mediana3637 Mujeres14%13% Raza: Blanca/Negra/Otros56% / 25% / 19%61% / 20% / 19% HIV RNA (log 10 c/mL), mediana5.0 HIV RNA > 100,000 c/mL52%50% Recuento de CD4/mm 3, mediana CD4 < 200/mm 3 42%41% CD4 < 50/mm 3 15%11% Mutaciones de resistencia a INNTR basales, n11* Estudio 934: zidovudina/lamivudina en combinación fija vs tenofovir + emtricitabina Gallant JE. NEJM 2006;354: * Excluidos del análisis del objetivo primario Nota: TDF, FTC y EFV administrados sin indicación de ingesta o ayuno y preferiblemente al acostarse; sustitución de EFV por NVP permitida en caso de intolerancia a EFV; no considerado como fallo de tratamiento Estudio 934 Características basales cf: combinación fija

Respuesta al tratamiento en semana 48 (p = 0.002) Gallant JE. NEJM 2006;354: Estudio 934 HIV RNA < 400 c/mL TLOVR HIV RNA < 50 c/mL TLOVR % Media del incremento de CD4 /mm 3 TDF + FTC ZDV/3TC Puntos finales primarios HIV RNA < 50 c/mL ITT n = Estudio 934: zidovudina/lamivudina en combinación fija vs tenofovir + emtricitabina IC 95% para la diferencia = 4; 19 (p = 0.002) IC 95% para la diferencia = 2; 17 (p = 0.02) IC 95% para la diferencia = 1; 16 (p = 0.03) ITT: intención de tratar

Estudio 934: zidovudina/lamivudina en combinación fija vs tenofovir + emtricitabina Seguridad y tolerabilidad: TDF + FTC vs ZDV/3TC –Frecuencia similar de eventos adversos clínicos grado 2 al 4 y alteraciones de laboratorio grado 2 al 4 en ambos grupos, 63% vs 63% y 56% vs 57%, respectivamente –Significativamente más interrupciones por eventos adversos en el grupo ZDV/3TC: 9% vs 4% (p = 0.02); principalmente por anemia (n = 14 vs 0) –La seguridad renal fue similar en ambos grupos y ningún paciente suspendió debido a eventos renales. Cambio en mediana TFG (MDRD) en S48 fue similar en ambos grupos (< - 1 mL/min/1.73 m 2 ). No hubo síndrome de Fanconi –Media de aumento de colesterol, LDL-colesterol y HDL-colesterol significativamente menor en el grupo TDF + FTC; aumento de triglicéridos modesto y sin diferencias entre grupos –En semana 48, subestudio DEXA en 100 pacientes (no en evaluación basal): significativamente menos grasa total de miembros con ZDV/3TC (media 6.9 vs 8.9 kg; p = 0.03) Gallant JE. NEJM 2006;354: Estudio 934

Estudio 934: zidovudina/lamivudina en combinación fija vs tenofovir + emtricitabina Datos de resistencia –Se realizó análisis genotípico en pacientes sin resistencia basal a INNTR si 1)rebote viral (2 HIV RNA > 400 c/mL consecutivas después de alcanzar < 400 c/mL 2)HIV RNA > 400 c/mL en S48 3)Suspensión antes de S48 con HIV RNA > 400 c/mL en la última visita – Pacientes con resistencia basal (11 en cada grupo) fueron excluidos de este análisis de resistencia TDF + FTC n = 244 ZDV/3TC n = 243 Pacientes en análisis genotípico 1223 * De tipo salvaje35 Alguna mutación de resistencia917 K65R00 M184V/I27 TAM01 Mutación de resistencia a EFV**916 Mutación de resistencia a EFV + M184V26 * 1 fallo técnico; ** La mutación K103N se desarrolló en 21 de 25 pacientes Gallant JE. NEJM 2006;354: Estudio 934

Estudio 934: zidovudina/lamivudina en combinación fija vs tenofovir + emtricitabina Estudio extendido a 3 años de seguimiento (S144) –En semana 96, pacientes con TDF + FTC se cambiaron TDF/FTC en combinación fija Arribas JR. JAIDS 2008;47:74-8 Resultados en semana 144 TDF/FTCZDV/3TCp HIV RNA < 400 c/mL71%58%0.004 HIV RNA < 50 c/mL64%56%0.08 Aumento de CD4 (/mm 3 ) Suspensión por fallo virológico2%6%0.038 Suspensión por eventos adversos*5%11%0.01 Mediana de TFG (MDRD) S144 menos basal (mL/min/1.73m 2 ) < Media de grasa total de miembros (DEXA)7.9 kg5.4 kg< * No hubo suspensiones por eventos renales Estudio 934

Estudio 934: zidovudina/lamivudina en combinación fija vs tenofovir + emtricitabina Conclusiones –TDF + FTC + EFV es no inferior a ZDV/3TC + EFV –Mayores tasas de respuesta virológica con TDF + FTC + EFV comparado con ZDV/3TC + EFV –Respuesta de CD4 significativamente mayor con TDF + FTC –Mayor tolerabilidad de TDF + FTC –Este estudio muestra resultados superiores en el grupo tenofovir- emtricitabina –En semana 144, TDF/FTC + EFV demuestra durabilidad superior de la supresión de la carga viral y un mejor perfil morfológico y de seguridad en comparación con ZDV/3TC y EFV Gallant JE. NEJM 2006;354:251-60; Arribas JR. JAIDS 2008;47:74-8 Estudio 934