MIASTENIA GRAVIS LAMBERT-EATON BRUNO DE AMBROSI 2008

TRASTORNOS DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR Miastenia gravis congénita Miastenia gravis autoinmune Miastenia gravis neonatal Miastenia gravis crónica Síndrome de Lambert-Eaton Toxinas Clostridium botulinum Venenos de serpiente y arañas Drogas y sustancias tóxicas

MIASTENIA GRAVIS

DEFINICION Es un trastorno autoinmune, mediado por anticuerpos que interfieren con la acción de la acetilcolina a nivel de la placa neuromuscular

TRANSMISION NEUROMUSCULAR

MECANISMO FISIOPATOLOGICO Producción de anticuerpos dirigidos contra el receptor de la acetilcolina. Los anticuerpos contra el receptor de la Ach inducen una rápida degradación de los receptores. Los anticuerpos inducen una lisis de la membrana post-sináptica.

SIGNOS Y SINTOMAS Oculares: ptosis palpebral; diplopía Bulbares: disfagia; disfonía Fatigabilidad fluctuante e intolerancia al ejercicio Sensibilidad normal Reflejos osteotendinosos normales Ausencia de trastornos autonómicos

CLASIFICACION CLINICA Grupo I (forma ocular pura): buen pronóstico. 20 %. Grupo IIa (forma generalizada leve): sin compromiso bulbar. Buen pronóstico. 30 % Grupo IIb (forma generalizada moderada): afectación bulbar sin crisis. Menos satisfactorio. 25 %. Grupo III (forma grave fulminante): aguda, comp bulbar, crisis. Mala respuesta. Timoma. 15 %. Grupo IV (forma grave tardía): aguda y grave. 15 %.

DIAGNOSTICO Clínica Historia Examen Laboratorio Test farmacológico: edrofonio Test serológico: ACRA Test electrofisiológico: EMG; ER; EFU.

TESTS INMUNOLOGICOS ACRA: raro falso positivo. Sensibilidad gralizada 70-95%, ocular 50-70%. Su concentración no predice gravedad. Anticuerpos anti músculo estriado: el primero en describirse. En 30% de MG adultos. Alta asociación a timoma. Raro falso positivo (AR, LEMS, graft vs host TAMO). Ac anti MuSK: IgG anti tirosina kinasa específica del músculo. Se ve en un 40-70% de los ACRA negativos pero no en los positivos. Mayor afectación facial, bulbar y respiratoria.

TEST EDROFONIO Inhibidor acetilcolinesterasa. Inicio 30 segundos, fin 5-10 minutos. EV: 2 mg iniciales, y luego 3´8 mg hasta llegar a 10 mg totales. EA: salivación, transpiración, dolor abdominal, fasciculaciones, hipotensión, bradicardia (atropina). Sensibilidad 72 al 95 %. Especificidad desconocida.

CMAP

TEST ELECTROFISIOLOGICO Prueba de estimulación repetitiva

Prueba de estimulación repetitiva 2-5 hz. Diversos músculos. Pre y post esfuerzo isométrico (30 a 60 segundos). Se considera 1º y 4º potencial. Positivo caída mayor al 10% de la amplitud.

ELECTROMIOGRAFIA DE FIBRA UNICA Jitter normal Jitter anormal

EMG de fibra única

MG OCULAR (%) GENERALIZADA (%) ACRA 55 80 ER 48 76 EFU 97 99

Se asocia con otras enfermedades autoinmunes: Hipertiroidismo Artritis reumatoidea Lupus eritematoso sistémico Esclerodermia Sarcoidosis Enfermedad de Sjogren

TRATAMIENTO Inhibidores de la acetilcolinesterasa Inmunoterapia esteroides Inmunosupresores IVIG plasmaféresis Timectomía

Inhibidores de la acetilcolinesterasa

Inhibidores de la acetilcolinesterasa Piridostigmina: inicio 15-30 minutos, fin 3-4 horas. Inicialmente 30-60 mg cada 4-6 horas, máximo 120 mg cada 3 horas. EA: muscarínicos: calambres abdominales, diarrea, nauseas y vómitos, aumento de secreciones en general.

CORTICOESTEROIDES Inmunosupresión: Disminuyen los linfocitos T. Estimulan la síntesis del receptor Efecto presináptico facilitatorio: Aumenta la frecuencia y amplitud de MEPP

CORTICOESTEROIDES Inicio 1-1.5 mg/kg. Máximo efecto a los 5-6 meses. Puede haber empeoramiento inicial (por lo tanto algunos empiezan con dosis más bajas o internan la primer semana). En oculares parecería disminuir su progresión a generalizada. Tapering : no más de 5 mg cada 2 semanas

AZATIOPRINA Inmunosupresión: Inhibe la proliferación de las células T. 1 a 3 mg/kg/dia Latencia muy prolongada Efecto ahorrador de corticoides Mejoría del 70 al 80% de los pacientes Efectos hematológicos Hepatotoxicidad Gastrointestinales

CICLOFOSFAMIDA Citostático Inhibe la proliferación celular incluyendo células T y B. 2 a 3 mg/Kg/día Anemia Leucopenia Plaquetopenia Cistitis hemorrágica Esterilidad

CICLOSPORINA Inmunosupresor: Inhibe los linfocitos T helper y bloquea la síntesis de interleukina 2 (IL-2) Dosis 3-5 mg/kg/día Nefrotóxica Hipertensión

INDICACIONES DE IGIV -Crisis miasténica -Control de pacientes con forma clínica grave en plan para timectomía -Terapia coadyuvante en pacientes con fatiga que responden parcialmente a otros inmunosupresores -Terapia de mantenimiento en pacientes refractarios a otros esquemas terapéuticos

MECANISMO DE ACCION DE LA IGIV Interacción idiotipo-antiidiotipo Disminución de la producción de anticuerpos Inhibición de moléculas de adherencia Inhibición de la citocinas Bloqueo de los receptores Fc

REACCIONES ADVERSAS DE LAS IGIV -Cefaleas -Fiebre -Mialgias -Meningitis aséptica -Reacción anafiláctica grave -Necrosis tubular -Accidentes tromboembólicos

TIMO Atrofia 20% de los pacientes con MG >50 años Hiperplasia 60%-80% de los casos < 40 años Mujeres> varones (4:1) ACRA positivo 65%

TIMOMA Incidencia 15% Edad: 4ta y 6ta década Sexo: varones = mujeres ACRA positivo 90 % de los casos

TIMOMA Unica indicación clara de cx. Timectomía trans esternal. A mayor resección mayor efectividad. Precx estabilización con IVIg o plasmaféresis. Raro en formas oculares. Menor efectividad en ancianos.

CRISIS MIASTENICA Es el deterioro rápido de la función muscular que conduce a insuficiencia respiratoria y a la necesidad de ventilación mecánica situación que se produce cuando la CVF disminuye debajo de los 15 ml/Kg. de peso. Factores desencadenantes Infecciones Drogas con acción sobre la unión neuromuscular Embarazo Puerperio

TRATAMIENTO Intubación y respiración mecánica Supresión de los anticolinesterásicos No utilizar drogas con acción sobre la placa neuromuscular Plasmaféresis IVIG

M G IATROGENICA Penicilamina: tratamiento de la enf. de Wilson, artritis reumatoidea, enfermedades autoinmunes. Interferon-alpha: capaz de gatillar procesos autoinmunes. Reacción del injerto contra el huésped

Anti Musk Positivo 68 % mujeres. Similar MG pero mayor afectación facial y bulbar y menos de extremidades. Crisis respiratorias. IgG anti Musk. No respuesta a medicaciones habituales ni a la timectomía. Inmunosupresores (pueden agudizarse).

LAMBERT EATON

GENERALIDADES Alteración de la acetilcolina a nivel presináptico. Ac anti canales de calcio voltaje dependientes. En personas mayores, más frecuente en hombres. 50% cáncer, células pequeñas.

CLINICA Indistinguible paneoplásicos y no paraneoplásicos. Debilidad y fatiga insidiosa. Músculos del tronco , cintura pelviana y mmii. Luego mms y luego cara o bulbar. Empeora con el ejercicio aunque un 50 % facilita. ROT disminuidos pero aumentan con facilitación. 75% tnos autonómicos.

Puede responder al tensilon (edrofonio). Empeoran con relajantes musculares. Pueden empeorar con aminoglucósidos, mg, bloqueantes cálcicos y contraste ev. Defecto: reducción de la liberación de los cuantos de acetilcolina calcio dependiente. En los NO paraneoplásicos: autoanticuerpos células parietales y antimicrosomales tiroideos. Otras: anemia perniciosa, LES, enf celíaca, MG. 90% IgG anti canales de calcio P/Q.

DIAGNOSTICO Electrofisiología: estimulación repetitiva de alta frecuencia (50 Hz) luego de la cual aumentan los potenciales. Fibra única: jitter prolongado y bloqueo intermitente.

TRATAMIENTO Buscar tumor. Se utilizaba el clorhidrato de guanidina. Se ha reemplazado por 3-4 diaminopiridina 20 mg 4-5 veces día con piridostigmina. IVIg y plasmaféresis. Azatioprina y ciclofosfamida.

CMAP: n cubital. Reposo Post esfuerzo

Estimulación repetitiva de un nervio cubital

ESTIMULACION REPETITIVA Muscle & Nerve 2001; 24 Elegir músculo sintomático. 10% de decremento. 100% de facilitación de Lambert-Eaton. Suspender medicación 12 hs antes. Inmovilizar el miembro. 2-5 Hz. Ejercicio o estimulación tetánica. Cada 30” por 5 minutos. Temperatura cutánea 35°.

ER Tren de 4-9 estímulos. 2-5 Hz. Comparar amplitud de 1a con 4a o 5a resp. Anormal: >10% de decremento. Contracción voluntaria por 1 minuto (o 50 Hz por 1 seg.). Repetir trenes c/30 seg durante 5 minutos. Musc prox: mayor sensibilidad, dolor y artificio.

Sensibilidad ER MG generalizada: 40% (distal); 70% (prox). Menor en miastenia ocular. Mayor sensibilidad estudiando un número mayor de músculos.

LAMBERT-EATON Decremento a bajas frecuencias (98%). 1 músculo: incremento (100%) a altas frecuencias (87%). Músculos proximales: no aumentan la sensibilidad del método.