Mediadores químicos peptídicos: Angiotensina II y Sustancia P Ma. de Lourdes Carolina Miranda Flores. Z- 01

ASPECTOS GENERALES: 1.- Sistema renina- angiotensina.- Implicado en la homeostasia cardiovascular y el balance hidroelectrolítico. Regulación de la presión arterial a corto y a largo plazo.

FUNCIONES: Factores que disminuyen la PA Activan liberación de renina. Decremento del volumen sanguíneo Dietas ( Na), Diuréticos, Pérdida de sangre, ICC, Cirrosis hepática , Síndrome nefrótico Disminuciones de la resistencia periférica total (por ejemplo, vasodilatadores)

Síntesis de angiotensinas: Precursor de las angiotensinas: α2 globulina plasmática denominada angiotensinógeno. Sobre el angiotensinógeno actuaran varias enzimas. Decapéptido Octapéptido

RENINA Glucoproteína de unos 340 aminoácidos. ENZIMA, Aspartil proteasa  Sustrato, el angiotensinógeno, para originar la angiotensina I. Rompe enlaces 10 y 11 en el aminoterminal del angiotensinógeno. Síntesis, almacén y liberación  Células yuxtaglomerulares

Control de secreción de la renina: Dos a nivel local del riñón y una a nivel SNC: Vía de la mácula densa.- Vía del barorreceptor intrarrenal.- Vía del receptor β adrenérgico.- Otros factores: A) Angiotensina B) Modificación farmacológica de la liberación de renina

Vía de la mácula densa: Un cambio de la resorción de NaCl por la mácula, en el T. distal Transmite señales químicas hacia las céls. Yuxtaglomerulares. Incremento del flujo de NaCl.- Inhibe la liberación de la renina. (Adenosina) Disminución del flujo de NaCl.- Estimula la liberación de renina. (Prostaglandinas)

Mediante un sistema de simporte estarán pasando a la vez Cl, Na y K Mediante un sistema de simporte estarán pasando a la vez Cl, Na y K. La disminución del Cl tendrá un mayor efecto en la liberación de la renina. Na: 2 a 3 meq/L. Cl: 40 meq/L. Mediados por un cotransportador de Na/K/2Cl luminal sensible a cambios en la concentración luminal de Cl.

VÍA DEL BARORRECEPTOR INTRARRENAL.- Incrementos de la presión arterial (estiramiento de receptores): Bloquean liberación de la renina. Disminución de la presión arterial: Estimulan la liberación de la renina. Localización: arteriola aferente.

VÍA DEL RECEPTOR β ADRENÉRGICO.- Liberación de noradrenalina a partir de SNS en las células yuxtaglomerulares con activación de los activación de receptores β1, lo que aumenta la secreción de renina. Proteína Gq Por dism. de la perfusión renal activación receptor vascular, en la arteriola aferente liberación renina. Activación receptores α adrenérgicos puede inhibir la secreción de renina.

Angiotensina, como regulador de síntesis de renina Angiotensina II inhibe secreción de renina Retroalimentación negativa, mediante una acción directa sobre las células yuxtaglomerulares.

Modificación farmacológica de la liberación de renina Es estimulada por vasodilatadores (hidralacina, minoxidil, nitroprusiato), agonistas de adrenoceptores beta (isoproterenol), antagonistas de los adrenoceptores alfa y la mayoría de los diuréticos y anestésicos. Inhibidores del sistema renina- angiotensina.

Glucoproteína globular Angiotensinógeno: Sustrato de la renina. Glucoproteína globular PM= 55, 000 a 60, 000 Da. Contiene 452 aminoácidos, 13- 14% de carbohidratos Síntesis primaria y secreción Hígado mRNM en la grasa, algunas regiones del SNC y los riñones.

Angiotensina I: Contiene todas las secuencias necesarias para realizar las funciones del sistema renina angiotensina, pero tiene poca o ninguna reacción biológica.

Enzima convertidora de la angiotensina (ACE) o enzima de conversión: Ectoenzima. dipeptidil carboxipeptidasa .-Tiene dos dominios c/ una con un sitio catalítico , y una región para unirse al Zn. Origina la angiotensina II. Macroproteína 1,278 aminoácidos Su acción es restringida por el penúltimo residuo isopropilo y, por lo tanto, la angiotensina II no es hidrolizada por la enzima convertidora. Localización: Células del endotelio vascular (sobre todo pulmonar) En el plasma y en otros tejidos. Poca específica: ya que también es activa sobre otros péptidos: bradicidina (cininasa II) la cual inactiva , sustancia P y encefalinas.

Angiotensina II : Incrementa la PA, por respuesta presora. Unas 40 veces mas potente que la NA. Se metaboliza en los lechos vasculares por peptidasas denominadas angiotensinasa. El producto de la acción inicial de aminopeptidasa (des- Asp1) Angiotensina II (angiotensina III), retiene una considerable actividad biológica.

Acciones de la angiotensina II: EFECTOS: Cardiovasculares. Corteza suprarrenal Riñones SNS y SNC Crecimiento celular Reacción inflamatoria Regulación del equilibro hidroelectrolítico y de la presión arterial.

Efectos en la presión arterial: (cardiovasculares) Agente presor muy potente. Contracción directa del músculo liso vascular, especialmente el arteriolar. Efecto hemodinámico: Aumento de resistencia vascular periférica e hipertensión.

Efectos en el corazón Acción inotrópica positiva (por actividad simpática) Indirectamente: Bradicardia refleja y disminución GC

En el SNA, sistema nervioso simpático. Estimula ganglios, aumenta la liberación de adrenalina y noradrenalina en la médula suprarrenal, y lo que es más importante, facilita la transmisión simpática por una acción en las terminales de nervios adrenérgicos.

Efectos en la corteza suprarrenal: Zona glomerulosa Estimula biosíntesis y secreción de la aldosterona. Que aumenta reabsorción de Na y H2O y la liberación de K en los riñones. Eleva la PA.

Efectos en el SNC: Se cree que funciona como neurotransmisor. Efecto dipsógeno. Aumenta la secreción de vasopresina y ACTH (corticotropina).

Efectos sobre el crecimiento celular: Factor mitógeno para células musculares y cardiacas. Hipertrofia cardiovascular

Reacción inflamatoria: Mediador proinflamatorio. Promueve infiltración leucocitaria.

Receptores de angiotensina: Localización: Membrana plasmática de la célula blanco. Existen 2 subtipos: AT1 y AT2 Clasificación con base en su afinidad por antagonistas peptídicos y no peptídicos y su sensibilidad a receptores de sulfhídrilo.

AT1.- Alta afinidad por Losartan y baja por PD 123 177 y CGP 421 12a. AT2.- Alta afinidad por PD 123 177 y CGP 421 12a y baja por Losartan. La ANGIOTENSINA II y la SARALASINA se unen igualmente a ambos subtipos. LA UNION DE L A ANGIOTENSINA II A LOS RECEPTORES AT1, PERO NO A AT2, ES REDUCIDA POR SUSTANCIAS REDUCTORAS DE SULFHÍDRILO COMO EL DITIOITRETIOL.

La proporción de ambos subtipos varia de un tejido a otro, pero los receptores AT1 , predominan en el MUSCULO LISO VASCULAR.

AT1.- Acoplado a proteínas G. PLC DAG e IP3  La mayoría de las acciones de la angiotensina II es mediada por el subtipo AT1. AT1.- Acoplado a proteínas G. PLC DAG e IP3  CONTRACCIÓN DEL MÚSCULO LISO En otros tejidos, estos receptores están acoplados a diferentes proteínas G. Función y vías de transducción de AT2  Aún están en estudio.

Inhibidores del sistema renina-angiotensina: Con el fin de bloquear la formación o acciones de la angiotensina II. Fármacos que bloquean la secreción de renina. Inhibidores de la renina Inhibidores de la enzima convertidora Antagonistas de la angiotensina

Bloqueadores de la secreción de renina Fármacos no selectivos.- B bloqueantes, que bloquean el B1 adrenoceptor en células yuxtaglomerulares PROPANOLOL. Alfa metildopa y clonidina que reducen la actividad simpática central, reducen la liberación de renina.

Inhibidores de la renina Péptidos: Pepstatina y N-acetil pepstatina. Tripéptidos y dipéptidos (p. ej.; enalquireno) con una acción hipotensora por vía IV. Análogos no peptídicos: remiquireno y otros.  Biodisponibilidad oral pobre y semivida corta. En gral. requieren mejorar su biodisponibilidad y eficacia.

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) Prototipo: D-3-mercaptometilpropionil-L-prolina Captopril. Hay 3 subgrupos de los IECA: Grupo sulfhídrico: Captopril, fentiapril, pivalopril, zofenopril, alacepril. Grupo dicarboxilo: Enalapril, lisinopril, benazepril, quinapril, meoxipril, ramipril, trandolapril, espirapril, perindopril, pentipril, cilazapril. Grupo fosforado: fosinopril.

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) Reducción de la producción de angiotensina II. Actúa s/ la bradicidina.- NO y de prostaglandinas. Largo plazo.- aumenta la angiotensina I, su metabolismo se desvía a producción de angiotensina VASODILATADOR.

Aplicaciones terapéuticas de los IECA Hipertensión. Disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. En individuos expuestos a un riesgo alto de mostrar problemas cardiovasculares agudos. Insuficiencia renal crónica. Infarto agudo al miocardio. Crisis renales por esclerodermia.

Efectos adversos de los IECA: Hipotensión Tos Hiperpotasemia Insuficiencia renal aguda Potencial fetopático Exantema cutáneo Proteinuria Edema angioneurótico Disgeusia Neutropenia Glucosuria Hepatotoxicidad

Captopril: (capoten) El primero que se comercializó. Único que contiene una mitad sulfhídrilo. Vía oral, absorción rápida. Biodisponibilidad: 75%. Concentración máx..= 1h Vida media: 2 h. Eliminación: orina. Inicio de tratamiento de IC e hipertensión. Biodisponibilidad reducida por los alimentos disminuida de un 25 % a 30%. 6.25 a 150 mg. dos a tres veces al día.

Enalapril (VASOTEC) Profármaco inactivo, requiere sufrir hidrólisis en hígado enalaprilat Biodisponibilidad oral de un 60% (no reducida por alimentos) Vida media plasmática 11h. Concentración máx..= menos de 1h Eliminación: riñones. IC e hipertensión. 2.5 a 40 mg/día Enalaprilat  vía IV.

Lisinopril (prinivil,zestril) Activo por si mismo. Absorción lenta, variable e incompleta (cerca del 30%). Vida media: 12h. Concentración máx..= 7h Eliminación: riñones. No se acumula en los tejidos. Dosificación: 5 a 40 mg/día Iniciar tx con IC e hipertensión.

Benazepril. Desdoblamiento por esterasas hepáticas  benazeprilat. Inhibidor de la ACE, más potente in vitro que captopril, enalapril y lisinopril. Se absorbe con rapidez aunque de manera incompleta (37%). Excreción, orina y bilis. Vida media plasmática: 10 a 11 h. Concentración máx..= .5 a 1h Dosificación: 5 a 80 mg/día

Fosinopril (monopril) Unión al sitio activo de la ECA Absorción lenta e incompleta (36%) Vida media: 11.5 h. Concentración máx..= 3h Dosificación: 10 a 80 mg/día.

Trandolapril (mavik) 10 a 70% quedan biodisponibles. En el hígado se transforma a trandolaprilat, con una potencia unas 8 veces más de inhibidor que el trandolapril. Vida media: 10h Concentración máx..= 4 a 10h Eliminación disminuye en casos de insuficiencia renal y hepática. Dosis, 1 a 8 mg/día.

Quinapril (accupril) Metabolizado en hígado quinaprilat. In vitro casi = potente que el benazeprilat. Conversión reducida en sujetos con decremento de la función hepática. Vida media inicial: 2h. Concentración máx..= 2h Vida media terminal: 25h por alta afinidad con ACE.

Meoxipril (univasc) Metabolizado a forma activa por el hígado meoxiprilat. Absorción incompleta y biodisponibilidad de 13%, tanto de meoxipril como el meoxiprilat. Los alimentos dism. mucho la biodisponibilidad. Vida media: 2 a 12 h. Concentración máx..= 90 min. Dosis: 7.5 a 30 mg/día. Dosis muy dism. en insuficiencia renal y con antidiuréticos.

Biodisponibilidad: Absorción rápida: Concentración máx.: Vida media: Captopril rebasa a todos con un 75%. VA: Oral, todos excepto el enalaprilat. Absorción rápida: Captopril, que el benazapril la tiene = pero incompleta (37%). Concentración máx.: De 1 h, el enalapril y el captopril. Vida media: Captopril 2h. y enalapril 11h. Sin embargo, el enalapril no es altamente activo, por lo que requiere transformarse a enalaprilat.

Antagonistas de la angiotensina II (AT II) Saralasina: antagonista peptídico. Al = que la AT afinidad por receptor AT1, pero menor eficacia intrínseca. No utilidad por expresar actividad agonista parcial. Primer antagonista no peptídico: Losartán. Derivados: grupo sartanes. En orden de afinidad.- Candesartán= omesartán> irbesartán= eprosartán> telmisartán = valsartán >losartán

Actividad terapéutica de los antagonistas de la angiotensina II. Han recibido solamente aprobación para tratar la hipertensión, y en enfermedades cardiovasculares (Florez)

Efectos adversos antagonistas de AT II. No aumentan concentración de otros sustratos de la ECA, por lo que no producen tos ni angioedema. Capacidad fetopática, (no usarlos antes del 2º trimestre de embarazo). Hipotensión, oliguria, insuficiencia renal aguda. Hiperpotasemia. Efecto hipotensor intensificado de otros antihipertensores.

Candesartán: (atacand) Ocupa el lugar predominante como supresor de la resp. Máx. a la AT II. Vía oral. Dosis: 4 a 32 mg diarios. Vida ½= 9h. Concentración máx. : 3 a 4h. Eliminación por riñones (33%) y a la excreción por bilis (67%). Absorción buena, en tubo digestivo. Su depuración en plasma es modificada en insuficiencia renal.

Irbesartán (AVAPRO): Vía oral. Niveles máx.: 1.5 a 2h. Vida media: 11 a 15 h. Dosis: 150 a 300 mg. una vez al día. Su depuración en plasma no es modificada en insuficiencia renal ni hepática.

Eprosartán Vía oral. Niveles máx. : 1 o 2 h. después. Eliminación: riñones y excreción en la bilis. Modificada por insuficiencia en riñones e hígado. Dosis: 400 a 800 mg. al día.

Telmisartán Vía oral Niveles máx. en plasma: 0.5 a 1 h después. Vida media: 24h. Dosis: 40 a 80 mg. una vez al día Eliminación: bilis. Su depuración en plasma es modificada en insuficiencia hepática.

Valsartán Niveles máx.: 2 a 4h. Vida media: 9 h. Dosis: 80 a 320 mg al día. Eliminación por el hígado: hasta un 70% de su depuración. Su depuración en plasma es modificada en insuficiencia hepática.

Losartán Concentración máx. : 1 a 3h. Dosis: 25 a 100mg diarios 1 o 2 veces al día. Eliminación: riñones e hígado Depuración modificada por insuficiencia hepática.

Sustancia P

Sustancia P Undecapéptido de la familia de la taquicinina. 1931.- Primer péptido detectado de las taquicininas, en: extractos de intestino y cerebro. Undecapéptido de la familia de la taquicinina. Arg-Pro-Lis-Pro-Gln-Gln-Fen-Fen-Gli-Leu-Met

Localización: SNC neurotransmisor Tubo digestivo hormona local

Funciones: Potente vasodilatador (NO) acción hipotensiva. Efecto inhibitorio directo del péptido s/ músculo liso arteriolar. Contracción músculo liso venoso, intestinal y bronquial. Secreción glándulas salivales, diuresis y natriuresis en los riñones. Diversidad de efectos en SNC y SNP. Estos diversos efectos pueden resultar de la activación de más de un tipo de receptor.

En SNC Ganglios raquídeos. Fibras sensoriales. En algunas de las pequeñas neuronas sensoriales primarias no mielinizadas de la médula espinal y el tallo encefálico. Fibras Aδ y C. Transmisor excitativo liberado de fibras no mielinizadas que responde a estimulación dolorosa.

Sistema nervioso entérico (SNE) Ganglios vegetativos y SNE Plexos nerviosos. Importante transmisor neuronal sensitivo en el SNE.

Receptores Existen 3 subtipos de receptores p/ los péptidos de la familia de las taquicininas: NK1.- mayor afinidad por SP. Acoplado a proteínas Gq. NK2.- afinidad por NKA y NPK. NK3.-afinidad por NKB Distribuidos por el SNC y por tejidos periféricos.

Localización NK 1 : Bulbo olfatorio Estriado Hipocampo ventral Tubérculo cuadrigémino superior Locus coeruleus Asta dorsal de la médula espinal

Referencia bibliográfica: Las bases farmacológicas de la terapéutica Goodman y Gilman 10ª Ed pg. 820-844 Farmacología Humana Jesus Florez 5ª Ed pg. 407-412, 510-511 Farmacología Básica y Clínica Bertram G Katzung