DIAGNOSTICO TEMPRANO DE INFECCION POR VIH Dr. Raúl Gutiérrez Rodríguez Instituto de Medicina Tropical “Alexander von Humboldt” Universidad Peruana Cayetano Heredia Centro Médico Naval “CMST”

Ciclo Vital del VIH Sereti I, Lane C. Immunopathogenesis of HIV Infection. Clin Infect Dis 2001;32:1738-55

Estadíos de la Infección por VIH El Centro de Control de Enfermedades (CDC) ha establecido un sistema de clasificación basado en la función inmunológica y el estadío clínico Cada paciente se clasifica con una letra y número que refleja su nivel de CD4 y su estado inmunológico, respectivamente Esto brinda información pronóstica para el establecimiento de salud donde se controla a cada paciente de forma contínua y establece si alguna de las condiciones de enfermedad lo pone en riesgo

Estadíos de Enfermedad por VIH Clasificación de Enfermedad por VIH (CDC) Categorías Conteo CD4 (cels/mL) A Asintomático o Infección Aguda B Sintomático (No A o C) C Condición Indicadora de SIDA > 500 (>29%) A1 B1 C1 200-499 (14-28%) A2 B2 C2 < 200 (<14%) A3 B3 C3

Consideraciones para clasificación Todos los pacientes en las categorías: A3, B3, y C1 C3, son definidos como SIDA en base a la presencia de una entidad definitoria de SIDA y/o CD4 < 200 cels/mL Categoría Clínica B: Condiciones no incluídas en categoría C a) Atribuibles al VIH b) De curso clínico o manejo complicado por VIH

Consideraciones para clasificación Condiciones B: Angiomatosis bacilar Muguet Candidiasis vulvovaginal persistente Displasia cervical, carcinoma cervical in situ Síntomas constitucionales como: Fiebre (38.5C) Diarrea >1 mes Leucoplakia oral Herpes Zóster (02 episodios o que compromete >1 dermatoma) Enfermedad Inflamatoria Pélvica (complicada con absceso tubo-ovárico) Neuropatía periférica, PTI, listeriosis

Consideraciones para clasificación AIDS-Defining Conditions Candidiasis of esophagus, trachea, bronchi or lungs Herpes simplex with mucocutaneous ulcer for > 1 month or bronchitis, pneumonitis, esophagitis Cervical cancer, invasive Histoplasmosis, extrapulmonary Coccidioidomycosis, extrapulmonary HIV-associated dementia: disabling cognitive and/or motor dysfunction interfering with occupation or activities of daily living Cryptococcosis, extrapulmonary HIV-associated wasting: involuntary weight loss of >10% of baseline plus chronic diarrhea (>2 loose stools/day for >30 days) or chronic weakness and documented enigmatic fever for > 30 days Cryptosporidiosis with diarrhea for > 1 month Isosporiosis with diarrhea for >1 month Cytomegalovirus of any organ other than liver, spleen, or lymph nodes Kaposi’s sarcoma in patient younger than 60 (or older than 60 with positive HIV serology)

Consideraciones para clasificación AIDS-Defining Conditions (con’t) Lymphoma of brain in patient younger than 60 (or older than 60 with positive HIV serology) Pneumocystis carinii pneumonia Lymphoma, non-Hodgkin’s Pneumonia, recurrent bacterial with positive HIV serology Mycobacterium avium or M. kansasii, disseminated Progressive multifocal leukoencephalopathy Mycobacterium tuberculosis, disseminated Salmonella septicemia (non-typhoid), recurrent with positive HIV serology Mycobacterium tuberculosis, pulmonary Toxoplasmosis of internal organ

Estadíos de Enfermedad por VIH Infección temprana/aguda: Luego de la transmisión del VIH, cerca del 50% de sujetos desarrollará una enfermedad febril semejante a gripe con una o más de las siguientes condiciones: - Adenopatías - Rash cutáneo - Ulceras orales - Mialgias - Congestión faríngea - Cefalea - Diarrea - Náusea o vómito

Estadíos de Enfermedad por VIH Infección Aguda/Temprana (cont.) Un pequeño porcentaje desarrolla hepatosplenomegalia Instalación de enfermedad: por lo general entre 1-6 semanas post-exposición y puede durar hasta 1-3 semanas El “Síndrome Retroviral Agudo”, a menudo es confundido con la gripe Una persona con los síntomas mencionados debe ser investigada en términos de factores de riesgo de exposición a VIH (RS sin protección, tatuajes, dorgadicción endovenosa)

Infección Primaria por VIH: Signos y Síntomas Comunes N = 160 pactes con IPV en Geneva, Seattle y Sydney % de pacientes Vanhems P et al. AIDS 2000; 14:0375-0381. 

Infección Primaria por VIH: Otros Signos y Síntomas % de pacientes Kahn JO, Walker BD. N Engl J Med. 1998;339:33-39.

Signos y Síntomas de la Infección Primaria Fiebre 96% Mialgias 74% Hepatoespleno-megalia 14% Adenopatía Diarrea 32% Pérdida de peso 13% Faringitis 70% Cefalea Muguet oral 12% Rash Náusea y vómito 27% Síntomas neurológicos 12%

Signos y Síntomas de la Infección Primaria Rash cutáneo: maculopapular eritematoso, usualmente afecta cara y tronco En ocasiones: Afecta extremidades incluyendo palmas y plantas Se observan ulceraciones mucocutáneas (boca, esófago o genitales) Compromiso neurológico: meningitis aséptica, MEC, neuropatía periférica, parálisis facial, Síndrome Guillain-Barré, neuritis braquial, alteración cognitiva o psicosis

Estadíos de Enfermedad por VIH Infección Aguda/Temprana (cont.) La prueba de detección de anticuerpos-VIH puede ser negativa en este estadío El diagnóstico de infección aguda puede hacerse obteniendo un conteo cuantitativo de RNA-VIH por PCR (Carga Viral) o por determinación del DNA pro-viral (Prueba cDNA) El título positivo de anticuerpos se desarrolla generalmente a las 4-6 semana post-transmisión y rara vez en un tiempo >12-24 semanas La infección debe ser confirmada por la prueba Western Blot

Estadíos de Enfermedad por VIH Infección Aguda/Temprana (cont.) Período de Ventana: Intervalo entre aparición real del VIH que sea detectable con una prueba de anticuerpos para el virus Consejería Importante para personas potencialmente expuestas: Un resultado negativo en este período, no garantiza que haya ocurrido la transmisión del VIH Si la prueba es negativa y existe sospecha alta de exposición a VIH, debe repetirse la prueba a las 12-26 semanas

Curso Típico de Infección Primaria por VIH 1 mil VIH RNA VIH-RNA 100,000 + _ 10,000 VIH-1 Anticuerpos (Abs) Abs p24 + Typical Sequence of Events in Primary HIV Event Day Infection 0 Entry of virus into bloodstream 3-7 Detectable HIV-1 RNA 7-14 Detectable p24 antigen 12-19 Onset of symptoms 14-28 Antibody seroconversion 30-60 most patients who contract HIV are symptomatic with seroconversion flu-like or mono-like illness often accompanied by a rash onset typically 3-4 weeks following exposure, but high variability growing evidence that treatment of PHI may have significant long-term benefit 1,000 Exposición 100 Síntomas 10 20 30 40 50 Días

DIAGNOSTICO RNA-VIH >10,000 copias/mL + serología negativa o indeterminada para VIH o seroconversión reciente Ag p24 si la prueba VIH-RNA no está disponible Ann Int Med 2001;134:25

Estadíos de Enfermedad por VIH Infección Aguda/Temprana (cont.) Tiempo para realización de pruebas identificadoras de anticuerpos: - 06 semanas post-exposición - 12 semanas post-exposición - 26 semanas post-exposición Seroconversión virtualmente siempre detectada a los 6 meses

Estadíos de Enfermedad por VIH Infección Aguda/Temprana (cont.) Niveles extremadamente altos de VIH en sangre durante la infección aguda es la marca de este estadío En días, el VIH se disemina en los santuarios (ganglios linfáticos, SNC, gónadas), donde permanece “escondido” y permanece en replicación latente Las prácticas de sexo seguro deben puntualizarse por el elevado riesgo de diseminar la infección Los niveles de VIH disminuyen en los primeros 4 meses post-transmisión hasta estabilizarse en un nivel estable (“set point”) que varía de persona en persona Un nivel estable bajo = mayor tiempo para que la enfermedad progrese en el tiempo

Curso en el Tiempo de la Infección por VIH: Marcadores Inmunológicos y Virales HIV RNA HIV Cx Titer CD4

Ciclo Vital del VIH y Blancos de los Agentes del Tratamiento

Agentes Antiretrovirales NRTI Abacavir ABC Didanosine DDI Emtricitabine FTC Lamivudine 3TC Stavudine D4T Zidovudine ZDV Zalcitabine DDC Tenofovir TDF NNRTI Delavirdine DLV Efavirenz EFV Nevirapine NVP PI Amprenavir APV Atazanavir ATV Fosamprenavir FPV Indinavir IDV Lopinavir LPV Nelfinavir NFV Ritonavir RTV Saquinavir SQV soft gel SGC hard gel HGC Fusion Inhibitor Enfuvirtide T-20

Tratamiento Temprano Durante niveles altos de viremia, previo a seroconversión para Western Blot, mejoraría el pronóstico a largo plazo Preservaría la respuesta proliferativa de CD4, específica para VIH Esta respuesta está ausente en la mayoría de pacientes con infección crónica, quienes se mantienen como no-progresores por tiempo prolongado, permanenciendo inmunológicamente estables sin necesidad de HAART (Rosenberg, et al. Nature 2000;407:523) Existen datos limitados procedentes de estudios clínicos, el tratamiento todavía se basa en consideraciones teóricas

Tratamiento Temprano Se basa en el concepto de interrupciones estructuradas de tratamiento (IET) mediante el cual se lograría control de la viremia en el tiempo Esto no ha podido lograrse de forma sostenida al parecer por la evolución genética gradual del virus (Walker BD, et al. Abst164 10th CROI, Boston 20003) Varios estudios muestran el rol fundamental de la respuesta específica celular CD4 para ayudar a los citotóxicos en el control de una infección viral Así, el tratamiento durante la infección primaria, seguida de vacunación terapéutica sería una estrategia viable para mejorar el control de la replicación viral a largo plazo (Blnakson N, Gallant J. The Hopkins HIV Report March 2004)

Tratamiento Temprano Beneficios posibles: Riesgos Posibles: Disminuye la severidad de la enferemedad aguda Altera el “set point” viral Reduce el índice de mutación Preserva la función inmune Reduce el riesgo de transmisión viral Riesgos Posibles: Efectos adversos del tratamiento sobre la calidad de vida Emergencia temprana de resistancia Limitación de opciones futuras de tratamiento Necesidad potencial de tratamiento indefinido

Dr. RAUL GUTIERREZ RODRIGUEZ GRACIAS Dr. RAUL GUTIERREZ RODRIGUEZ raulgutierrez@medscape.com rgutierrez@nmrcd.med.navy.mil