DR. JUAN MANUEL RODRIGUEZ BARILLAS FCCP-FACP ASMA DE DIFICIL MANEJO DR. JUAN MANUEL RODRIGUEZ BARILLAS FCCP-FACP

Rol de la IgE en la Inflamación Mastocito Plasmocito Segunda Exposición al Alergeno Célula B IgE IgE entrecruzada por Alergeno Citoquinas IL-4, IL-13 The dominant clinical phenotype in severe asthma has traditionally been categorized as nonallergic asthma as IgE levels were lower than those seen in subjects with mild-to-moderate asthma. However, more than half of patients with severe asthma in a recent study demonstrated skin prick test positivity to common aeroallergens1. This suggests that in patients with severe asthma, local IgE production might be more relevant than circulating IgE levels. A recent study of postmortem human lung tissue showed that cases of fatal asthma were associated with higher levels of FceRII cells within the lamina propria compared with levels seen in subjects who died of other causes or with biopsy tissue from patients with mild asthma.2 More than 60% of FceRII cells were mast cells, and none were eosinophils. 1European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma (ENFUMOSA). The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. Eur Respir J 2003;22:470-7. 2Fregonese L, Patel A, van Schadewijk A, Santos MA, Dolhnikoff M, Sterk PJ, et al. Expression of the high-affinity IgE receptor (FceRI) is increased in fatal asthma [abstract]. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:A297. Síntomas & Exacerbación de Asma Célula T Célula Presentadora de Antigeno Histamina Leucotrienos Prostaglandinas Citoquinas Degranulacióndel mastocito Primera Exposición al Alergeno

Mecanismos Celulares Involucrados en la Inflamación de las Vías Aéreas Antígeno IgE Célula T Célula B Mastocito Citoquinas IL-4 IL-4 Macrófago IL-5 Histamina LTs IL-8 IL-5 Quimioquinas LTB4 Triptasa Eosinófilo Broncoespasmo Activado Neutrófilos Macrófago INFLAMACION Aguda Subaguda Crónica

Inicio de la Síntesis de IgE Señal 2 Activación de Células B y Recombinación de switch Señal 1 Transcripción de ARNm ε de la línea germinal TH2 Célula T Célula B Basófilo Ocupación de CD40 (y otras moléculas co-estimuladoras) a través de asociación física Mastocito

Interacción IgE-Receptor FcRI de Alta Afinidad Sitio de unión al alergeno VH VL Ce1 CL IgE Ce2 Ce4 Ce3 In vivo, the IgE molecule is not Y-shaped. The peptide chains are looped together by internal disulphide links to form globular domains. The loop structure causes the hypervariable regions to cluster close together and gives the molecule some flexibility. Molecular bridging of FcRI receptors, which occurs when an allergen interacts with receptor-bound IgE molecules, causes activation of the cell and the release of preformed and newly generated mediators. Glossary: VL =variable domains on the light chain; VH=variable domains on the heavy chain; CL=constant domains on the light chain; CH=constant domains on the heavy chain. C2, C3, and C4 are constant domains on the IgE molecule that determine secondary biological functions, such as cell surface binding. a2 FcRI a1 Extracelular Membrana celular Intracelular a b g g Holgate ST. Q J Med 1998;91:171-184. 10

La Hiperreactividad de las Vías Aéreas Correlaciona con los Niveles de IgE Libre 4.0 N = 208 > 14 años 3.5 3.0 2.5 Probabilidad de HRB 2.0 1.5 1.0 This study confirms the role of IgE in the development of bronchial responsiveness in patients with asthma Data is raw (before controlling for variables). See Sunyer reference Table 3. Objective: The study assesses the cross-sectional relationship between IgE levels and airway responsiveness in 208 subjects who had an emergency department treatment for asthma at least 2 years earlier. The proportion of patients with a PC20 value of 8 mg/mL or less was augmented with increasing quintiles of total serum IgE (P<0.01) Total figures of subgroups do not equal total of 214 because of missing data Correction by age and gender: OR and 95% CI are adjusted by age and gender. Correction of IgE by age and gender allowed to control adequately for decrease of IgE with age where as previous studies did not perform a correction Conclusions: Continuous IgE showed a positive linear relationship with bronchial responsiveness. Study findings strengthen the role played by IgE in facilitating the development of bronchial responsiveness in asthma patients 0.5 <50 50-99 100-199 200-349 >350 IgE Total(IU/ml) Sunyer J et al. J Allergy Clin Immunol. 1995;95:699-706.

La cascada alérgica inflamatoria en pacientes con asma mediada por IgE Linfocito B Inflamación Alérgica: eosinófilos y linfocitos Mediadores alérgicos -switch Plasmocito Liberación de IgE Alergenos Exacerbación de asma Mastocitos Basófilos

CARGA MUNDIAL DE ASMA 4. La tasa de asma aumenta en relación a que las comunidades adoptan estilos de vida occidentales y se hacen urbanizadas. Con el aumento proyectado en el aumento de la proporción de la población mundial que es urbana de 45% al 59% en el 2025 , es muy probable que haya un aumento en el número de asmáticos a nivel mundial en las próximas 2 décadas. Se estima que habrá 100 millones de personas mas con asma en el 2025.

CARGA MUNDIAL DEL ASMA 6. El número de años-vida ajustados por incapacidad (AVAIs) perdidos por asma a nivel mundial es de cerca de 15 millones por año. El número de AVAIs perdidos debida a asma es similar a los que se deben a diabetes, cirrosis o esquizofrenia. Se le atribuyen al Asma 1 de cada 250 muertes alrededor del mundo.

CONTROL DEL ASMA-GINA MINIMOS SX´S CRÓNICOS( CASI O), INCLUYENDO SX´S NOCTURNOS MINIMAS(INFREC)EXACERBACIONES NO VISITAS DE EMERGENCIA MINIMO USO(IDEAL 0)RESCATES CON b-2 AGONISTAS-CORTA ACCIÓN ACTIVIDAD SIN LÍMITES, INCLUYENDO EJERCICIO PEAK FLOW NORMAL(CASI NORMAL)-PFT VARIACION DIURNA PEAK FLOW<20% MÍNIMOS/NO EFECTOS ADVERSOS A TX.

ASMA DE DIFICIL CONTROL PREGUNTA No. UNO

Physician may be equally bad in assessing asthma severity Questions to test knowledge on NHLBI asthma guidelines 100 90 80 70 % Correct 60 Note to Chris: I have amended citation with author’s surname. 50 p<0.05 compared with all others 40 Entire population Residents Primary care faculty Fellows Asthma specialists Doerschug et al. AJRCCM 1999

RIESGO DE MUERTE POR ASMA HX. EXACERBACIONES AGUDAS SUBITAS INTUBACION PREVIA O INGRESO EN UTI >2 HOSPITALIZACIONES AÑO PREVIO ER/HOSPITALIZACION <1 MES PREVIO >2 ATOMIZADORES B2 ACCION CORTA x mes USO ACTUAL O RETIRO RECIENTE CS ORAL DIFICULTAD EN PERCIBIR OBSTRUCCION/severidad COMORBILIDADES Ej.CV,EPOC ESTADO SOCIOECONOMICO BAJO/RESIDENTE URBANO USO DE DROGAS SENSIBILIDAD (alergia) A ALTERNARIA ALERGIA A ALIMENTOS NIH 97-4051

INGRESO A INTENSIVO IMPOSIBILIDAD DE COMPLETAR ORACIONES ALTERACION ESTADO CONSCIENCIA PaO2 <65 mm Hg CON FiO2 40% PCO2 > 40 MM Hg FATIGA RESPIRATORIA

INDICACIONES DE VENTILACION MECANICA PARO CARDIACO INMINENTE ALTERACION DEL ESTADO DE CONSCIENCIA HIPOXEMIA CON MASCARILLA CON RESERVORIO Pco2 aumentando con pH disminuyendo FALLO CON NIPPV

ASMA DE DIFICIL CONTROL ASMA MUY GRAVE DE RIESGO VITAL ASMA CASI FATAL INESTABLE(BRITTLE) DEPENDIENTE DE CORTICOSTEROIDES RESISTENTE A CORTICOSTEROIDES ASMA REFRACTARIA

ASMA DE DIFICIL CONTROL PREGUNTA No. 2

ASMA DE DIFICIL MANEJO DEFINICION: ASMA NO CONTROLABLE CON LAS DOSIS MAXIMAS RECOMENDADAS PRESCRITAS DE TERAPIA INHALADA. DOSIS DE ESTEROIDE INHALADO > 2,000 ug ESTIMADO EN 5%. Sinonimos: refractaria, severa, resistente o dependiente de esteroides, dificil control, pobre control, irreversible, labil.

ASMA REFRACTARIA CONSENSO ATS-2000 CRITERIOS MAYORES: 1-2/2 + 1. CS ORALES >50% ANO CASI/CONTINUO 2. CS INHALADOS ALTAS DOSIS CRITERIOS MENORES: 2/7 1. DIARIO ADEMAS DE CSI EJ. LABA,TEO,Aleuk 2. SX’s Rp B2 CORTA ACCION CASI/DIARIO 3. OBSTRUCCION PERSISTENTE FEV1<80, Δ PEF>20% 4. VISITA ER 1/AÑO 5. 3 RESCATES CS ORALES/AÑO 6. RAPIDO DETERIORO AL REDUCIR <25% CS ORALES O CSI 7. HX DE EVENTO CASI FATAL DE ASMA

ESTEROIDES INHALADOS A ALTAS DOSIS BECLOMETASONA >1,260 >40P(42ug) BUDESONIDA >1,200 >6 PUFF FLUNISOLIDA >2,000 >8 “ FLUTICASONA >880 >8/110-4/220 TRIAMCINOLONA >2,000 >20 PUFF

DIAGNOSTICO INCORRECTO EPOC VEF1/PEF.15% POST 2 S 40 MG PD ICC DISFUNCION DE CUERDAS VOCALES FIBROSIS QUISTICA OBSTRUCCION LOCALIZADA INCUMPLIMIENTO DE TRATAMIENTO SOLO 18% USA ESTEROIDE INHALADO Eur Respir J 1994; 7: 504-509 EPOC: despues de 2 semanas de 40 mg predinosona/solona tambien r/o asma esteroideo resistente, pero asma si responde caracteristicamente a broncodilatadores. Adherencia mejor con tabletas(teofilina) que ICS. Mejor con COMBINACION DE MEDICAMENTOS. A veces esteroide depot. im.

FACTORES NO IDENTIFICADOS EXACERBANTES ALERGENOS NO IDENTIFICADOS EXPOSICION OCUPACIONAL (>6meses) ENFER. DE VIA AEREA SUPERIOR RINITIS, SINUSITIS APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUENO ALERGENOS INHALADOS↑ / HUMEDAD DEL AIRE INHALADO ↓↓ REFLUJO GASTROESOFAGICO ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALERGICA Casos de dermatofitosis con trychophyton que el asma responde con tx de erradicacion. Neg skin test y non-atopic.

ENFERMEDADES SISTEMICAS TIROTOXICOSIS INTERACCION DE RECEPTORES? SINDROME CARCINOIDE PEPTIDOS BRONCOCONSTRICTORES BOMBESINA Y KININAS SINDROME DE CHURG-STRAUSS Y OTRAS VASCULITIS

ASMA DE DIFICIL MANEJO MEDICAMENTOS BETA-BLOQUEADORES CONSTRIC COLINERGICA? AINES Y ASA SOBREEXPRESION LTC4 SINTETASA INHIBIDORES DE ECA? BRONCOSPASMO X 2 INFECCIONES MYCOPLASMA ASMA SEVERA, FACTOR PERPETUANTE CHLAMYDIA ASOCIADO EN NIÑOS A EXACERBACIONES FACTORES PSICOLOGICOS

ASMA INESTABLE ASMA NOCTURNA ASMA PREMENSTRUAL ASMA LABIL TIPO I TIPO II ASMA-RESISTENTE A ESTEROIDES ASMA-DEPENDIENTE DE ESTEROIDES

ASMA PREMENSTRUAL >ESTEROIDE RESISTENTE po / ICS A VECES VENT MECANICA CADA MES Sx’s ↑ CON CAIDA PEF 2-5 d PRE-MEN Y MEJORIA YA CON MENSTRUACION PROGESTERONA↓ Y ↑ ESTRO/PROGESTERONA RATIO PROGESTERONA? NFkB ↑,DENSIDAD B2 RECPTOR ↓ PROTECTORA,ANTIINFLAMATORIA? Rp.:DEPOPROVERA,GRH ANALOGOS,OOFORECTOMIA TRATAMIENTO PUDIERA SER DEPOPROVERA 1 WEEK PRIOR TO MENSES,

ASMA LABIL TIPO I TIPO II PEF >40% VARIACION DIURNA >50% DEL TIEMPO NO DISPARADORES IDENTIFICABLES, 150 DIAS PROBLEMAS ASOCIADOS PSICOLOGICOS Y DE ADHERENCIA TERBUTALINA 3-12 MG/24 H x INFUSION SC BOMBA INSULINA CRISIS EN <3 HORAS TIPO II CAIDA SUBITA DEL PEF CON CASI/NORMAL PFT’s ASMA BIEN CONTROLADA APARENTEMENTE PROBLEMA DE PERCEPCION ↓O2 → VENT MECANICA POBRE RESPUESTA A NEBULIZACION DE B2 ALERGIA A COMIDAS (6/8) → ANAFILAXIA? BRONCODILATADOR INYECTADO + ADRENALINA(Epi-PEN) ASMA LABIL 0.05% DE ASMATICOS

CORTICOSTEROIDES RESISTENTE vrs DEPENDIENTE ASMA RESISTENTE 1/1000-1/10,000 NO RESPUESTA LUEGO 2 SEMANAS PREDNISOLONA 30-40 MG/D DOSIS UNICA AM, IDEALMENTE PRECEDIDO POR 2 SEMANAS DE MONITOREO CON TABLETAS PLACEBO. NO ↑↑PEF/FEV1 >15% DEL BASAL EXCLUIR EPOC DEFECTO ENTRE EL RECEPTOR GLUCOCORTICOIDE Y EL FACTOR DE TRANSCRIPCION AP-1(ACTIVADOR PROTEICO) LOS CS DEBEN SUSPENDERSE Y BUSCAR TRATAMIENTO DIFERENTE. B2 ALTAS DOSIS OK →RESISTENCIA CORTISOL NORMAL SIN ADDISON’S.

CORTICOSTEROIDES RESISTENTE vrs DEPENDIENTE ASMA DEPENDIENTE CONTROL CON CS ORALES ALTAS DOSIS AL BAJAR LAS DOSIS DE MANTENIMIENTO, EL ASMA EMPEORA RESISTENCIA RELATIVA A BAJAS DOSIS NEUTROFILOS AUMENTADOS EN LAS VIAS AEREAS EL NUMERO DE RECEPTORES DE GLUCOCORTICOIDES ESTA DISMINUIDO POR ESTAR SATURADO CON LA ACTIVACION DE FACTORES DE TRANSCRIPCION AP-1 Y NF-kB DEBIDO A CITOQUINAS PRO-INFLAMATORIAS TRATAMIENTO: ALTAS DOSIS DE CS(PULSO) B2 ALTAS DOSIS→RESISTENCIA(INTERACCION CREB) CREB CICLIC ADENOSINE MONOPHOSPHATE RESPONSE ELEMENT BINDING Citokinas pro-inflam TNFa y IL-1B activan AP-1 y NF-kB que se unen al receptor de glucocorticosteroides y disminuye el numero de receptores accecibles.

DISFUNCION DE CUERDAS VOCALES ADDUCCION 2/3 ANT. OBS. 5MM POST 32% COEEXISTENTE CON ASMA AUSENTE EN EL SUENO; PEOR EX FIS. FLUJO-VOLUMEN/ RESISTENCIA VA NL NO USAR ESTEROIDES SISTEMICOS TERAPIA DEL HABLA > PSICOLOGIA TRAQUEOSTOMIA EN UN CASO

ASMA DIFICIL DE TRATAR SÍNTOMAS LEVE-MODERADOS A PESAR DE ESTEROIDES CASI/ CONTINUOS PO/INHALADOS ~1000 ug fluticasona/dia + LABA-TEOFILINA-ANTILEUKOTRIENOS+ USO CASI/DIARIO B2 CORTA ACCION FEV 1 <80% ER X 1/AÑO RESCATE ESTEROIDE ORAL X 3/AÑO DETERIORO RÁPIDO AL REDUCIR ESTEROIDE ORAL EVENTO CASI FATAL POR ASMA. EN PACIENTE CUMPLIDOR, SIN OTRAS CONDICIONES Y FACTORES EXACERBANTES CONTROLADOS. HeANY LG, LANCET 2005; 365: 974-6

ASMA RESISTENTE SINTOMAS PERSISTENTES A PESAR DE 2,000 ug BECLOMETASONA + LABA+ ESTEROIDES SISTEMICOS MANTENIMIENTO O 2 CURSOS AL AÑO DE RESCATE SIN RESPUESTA AGREGADA DE ANTILEUKOTRIENOS O TEOFILINA HEANY LG, THORAX 2003; 58: 561-6

FENOTIPO DE ASMA ASMA SEVERA DIFERENTE NINOS DE ADULTOS EDAD-INICIO ASMA SEVERA ESTEROIDE-RESISTENTE/LABILIDAD OBSTRUCCION CRONICA DEL FLUJO AEREO EOSINOFILIA EN BIOPSIA VRS PMN