Dra. López Poveda H.U. Virgen de la Arrixaca Noviembre 2010 Murcia CARCINOMA DE PULMON DE CELULAS NO PEQUEÑAS ¿Qué hay de nuevo? Dr. Sola Dra. López Poveda H.U. Virgen de la Arrixaca Noviembre 2010 Murcia
HIPOTESIS DE CELULAS MADRE TUMORALES SITIOS PROPUESTOS DE AUTORENOVACION Y DE INICIACION TUMORAL EN EL EPITELIO PULMONAR HIPOTESIS DE CELULAS MADRE TUMORALES Reya (2001). Nature Clark (2006). Cell Wicha (2006). Cancer Research
CARCINOMA DE PULMON DE CELULAS PEQUEÑAS (25%) DE CELULAS NO PEQUEÑAS (75%)
CA DE CELULAS NO PEQUEÑAS CA DE CELULAS PEQUEÑAS Menores de tres linfocitos. Citoplasma muy escaso. Cromatina fina. Nucleolo ausente o muy pequeño.
Resumen de la clasificación del Carcinoma de Pulmón – 57 posible variantes 8 grupos principales 3 grupos de interés oncológico – CPCP – CPCNP - Otros 2 tipos según la literatura – CPCP - CPCNP 3 tipos de interés actual – CPCP – ADENOCARCINOMA – C. ESCAMOSO
Incidencia en 13.010 Casos de Carcinoma Pulmonar resecado (Japón) J Thorac Oncol. 2008;3: 46–52
ADENOCARCINOMAS Formas puras ……(10%) Formas combinadas………..(90%)
Adenocarcinoma: Histología El diagnóstico requiere de la formación de glándulas (o de la presencia de mucina)
ADC. FORMAS PURAS PAPILAR………………37% ACINAR………………..25% SOLIDO………………..25% BAC……………………...7% MICROPAPILAR….……2%
ADC FORMAS COMBINADAS (90%) A/BAC……........17% A/BAC/PAP…...17% A/S/PAP……….13% OTRAS………...1-7% Kerr. J. Thorac. Oncol. 2007 % Patrón primario / % Patrón secundario
SISTEMA DE GRADUACION ADENOCARCINOMAS COMBINADOS ESTADIO I (SISTEMA DE SICA) SICA, G. Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION DE LOS ADC BASADOS EN LOS SUBTIPOS HISTOLOGICOS (Sistema de SICA 2010) ESTADIO I GRADO 1 BRONQUIOLOALVEOLAR…………… Bajo potencial metastásico GRADO 2 ACINAR PAPILAR………………………………… Int. potencial metastásico MICRO- -PAPILAR CRIBIFORME MICROQUISTICO GRADO 3 SOLIDO TRABECULAR Alto potencial metastásico INTRAALVEOLAR CELULA SUELTA COMEDON
SISTEMA DE PUNTUACION DE SICA Patrón primario/Patrón secundario PUNTUACION 2 3 4 5 6 GRADOS (1+1) (1+2)(2+1) (2+2)(1+3)(3+1) (2+3)(3+2) (3+3) OMS BAC BAL/AL, BAL/PDP AC,PAP, BAC/SoL SOL, MIP, SoL/MP Gabriel Sica. Am J Surg Pathol 2010;34:1155
100% 50 48 96 2 3 4 5 ó 6 92% 84% 73% PROBABILIDAD LIBRE DE ENFERMEDAD MESES DESPUES DE LA CIRUGIA
CARCINOMA ESCAMOSO 20% de todos cánceres de pulmón. Clasificado como central o periférico. Escamoso periférico en algunos hospitales 53%. Vía de carcinogénesis desconocida: ¿a partir de neumocitos tipo 1? Tres subgrupos histológicos: Alveolar (4,6%) Expansivo (49,5%) Combinado (45,9%)
CARCINOMA ESCAMOSO Tipo-C 47% H>M 64 4% Tipo-P 53% H>M 67 15% FRECUENCIA SEXO EDAD B.D. SUPERVIVENCIA
CARCINOMA DE CELULAS GRANDES Implicaciones Prácticas Debería ser realmente un diagnóstico de exclusión No utilizar esta terminología en broncoscopias No hacer sinónimo de non-small cell lung cancer (NSCLC)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
+ - +/- BASAL LUMINAL NO-TRU A (BRONQUIAL) TRU B (BRONQUIOLAR) TRU C CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR BASAL + - <10% LUMINAL NO-TRU A (BRONQUIAL) +/- TRU B (BRONQUIOLAR) 50-60% TRU C (ALVEOLAR) NO-TRU D (M. INTESTINAL) 0% DIVERGENTE VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar Crecimiento de células neoplásicas en estructuras alveolares preexistentes (lepídico) sin evidencia de invasión estromal, vascular o pleural Variante mucinosa Variante no mucinosa Diseminación aerógena Formas macroscópicas difusas neumónicas o intersticiales
ADC. CON CRECIMIENTO LEPIDICO BAC-MUCINOSO 25% CELULAS CALICIFORMES +/- - +++ ++ BAC-NO MUCINOSO 75% CLARA, N-2, BRONQUIOLARES +++ - FRECUENCIA ORIGEN TTF-1 SPA-A MUC5A EGFR K-ras
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS PEQUEÑOS SEGÚN EL PATRON DE CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI Cancer. 1995 PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO: TIPO A. BAC localizado………………………………………………..100% TIPO B. BAC localizado con colapso……………………………..…100% TIPO C. BAC localizado con foco activo de proliferación fibroblástica…………………………..………...……….75% PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO: TIPO D. ADC pobremente diferenciado……………………… ………50% TIPO E. ADC tubular TIPO F. ADC papilar SUPERV. A 5 AÑOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION MINIMA Y PRONOSTICO SAKURAI HISTOLOGIA DE LA INVASION MINIMA Y PRONOSTICO SAKURAI. Am J Surg Pathol 2004; 28:198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE INVASIVO (AIS) FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION: PERIFERICA……………………………………..100% CENTRAL………………………………………….75% TAMAÑO: ≤ 5MM, 5-10 MM, >10MM SUPERV. A 5 AÑOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR, KRAS, P53) TRU NO TRU Ciclo celular y proliferación Características de la vía periférica EGFR P53 KRAS Lepídico b 52% 21% 0% SI a 41% 39% 12% 20% 16% NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS DE LOS ADC. TRU Y no-TRU MUJERES NO-FUMADORES BAC (lepídico) TTF-1(+) EGFR(m) ORIGEN TIPOS PRONOSTICO +++ 88% 91% Clon N-2 BrL BAC no mucinosos BAC mixtos Acinares algunos Papilares algunos Bueno + 22% 18% Célula madre Sólidos Acinares Papilares Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRAL VIA PERIFERICA HAABAC in situBAC infiltrante CELULA MADRE METAPLASIA ESCAMOSA HIPERPLASIA CILIADAS/ CALICIFORMES DISPLASIA CIS CI ADC. CENTRAL VIA PERIFERICA HAABAC in situBAC infiltrante (Clara, N-2) DCCBr) ADC no lepidico (Células bronquiales) BRONQUIOLIZACION—> ADC EN FIBROSIS. Micropapilar (N-2 en fibrosis)
Puntos de atención El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco frecuente No invade, no infiltra y no metastatiza Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional con patrón de crecimiento bronquioloalveolar prominente (EGFR) La inmunohistoquímica es engañosa y puede simular una metástasis de un tumor mucinoso Su diagnóstico conlleva una actitud terapeútica específica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC Tipo protooncogén KRAS Tipo protooncogén EGFR Tipo no EGFR/KRAS
RAS Proteína superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el ciclo celular Formas KRAS, NRAS, HRAS 10-30% de los adenocarcinomas de pulmón presentan mutación de KRAS Adenocarcinomas con moco TTF-1 negativo
LA FAMILIA HER
EGFR Es un receptor tipo tirosina-kinasa Pertenece a la familia HER (HER1) Activa las señalizaciones de proliferación, emigración, invasión y supresión de apoptosis En 2004 (Paez y Lynch) la mutación de EGFR y la respuesta a TRIS Mujeres y no fumadores Adenocarcinomas lepidicos y papilares TTF-1 positivo
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS ALTERACIONES GENETICAS. ADC KRAS 20-30% 1982 PROTEINA UNIDA GTP MUTACION CODONES 12, 13, 61 FUMADORES H>M BAJO ADC-MUCINOSOS POBRE 0% EML4-ALK 10% 2007 ? FUSION NO FUMADORES M>H INTERMEDIOS ALGUNOS ADC BUENO 0% (ALK) EGFR 10-27% 2004 RECEPTOR TK DEL. EX. 19; MUT. COD. 858 NO FUMADORES M>H ALTOS TRU MEJOR 70-80% FRECUENCIA DESCUBRIM. FUNCION ALTERACION TABACO SEXO ESTADIOS HISTOLOGIA PRONOSTICO RESPUESTA TKIS
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GÉNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK Descrito por SODA en 2007. Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2: 2p21(EML4)2p23(ALK). Fusión intrón 13EML4 + intrón 19ALK. 3,4% de los ADC presentan la fusión. Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU). Características histológicas: papilar y/o acinar con BAC. No mutación de EGFR o KRAS.
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL TRATAMIENTO QUIMIOTERAPICO/TKIS
ADN NUCLEOTIDOS REPARACION BAJOS ALTOS MUERTE CELULAR (Quimiosensible) QUIMIOTERAPIA Basada en Platino Basada en taxanos Antimetabolitos ADN DAÑO ADN TUMORAL NUCLEOTIDOS REPARACION BAJOS ALTOS MUERTE CELULAR (Quimiosensible) RESISTENCIA CELULAR (Quimioresistencia) RRM1: Enzima ribonucleótido reductasa ERCC1: Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisión
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL CCNP Estadio IIIB/IV Evaluación IHQ de la expresión de RRM1 Alto RRM1+ Bajo RRM1- (Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina) Evaluación de expresión de ERCC1+ O BRCA1 Alto ERCC1+ Docetaxel + Vinorelbina Bajo ERCC1- Carboplatino Gencitabina + Docetaxel Gencitabina + Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA PROTEINAS REPARADORAS DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNP ERCC1 (Res. platino) RRM1 (Res. gencitabina) + - FINALIZA QUIMIOTERAPIA KRAS, EML4 EGFR TKIS Resistencia mutación EGFR (T790M)
“QUIMIOGRAMA” Técnica “in vitro” utilizada para medir el grado de resistencia de una neoplasia maligna, en cultivo celular, ante un agente quimioterápico (citotóxico, diana terapeútica, etc) y de esta forma optimizar el régimen de tratamiento.
Dosis creciente de agente quimioterápico Grado de sensibilidad 2.000-3.000 células En incubación durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioterápico MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR: ISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA) LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA) Mª ANGELES ROS ROCA (TECNICO) UNIDAD DE PROTEOMICA BIOBANCO ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)