TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR EN LA SEPSIS GRAVE Sesión de Maitines 12 de abril 2011 Demetrio Carriedo. UCI

Immunomodulation in Sepsis: State of the Art and Future Perspective Anastasia Antonopoulou; Evangelos J Giamarellos-Bourboulis Immunotherapy. 2011;3(1):117-128.

Introducción La sepsis grave tiene una alta incidencia y mortalidad. Se caracteriza por una respuesta inflamatoria, diseminada, desmedida y potencialmente fatal. Lo determinante es la respuesta del huésped, más que el propio microorganismo, que sólo activaría el gatillo de esta reacción. Simultáneamente se inicia una respuesta antiinflamatoria para intentar limitar esta reacción.

TRATAMIENTO DE LA SEPSIS GRAVE/SHOCK SÉPTICO CONTROL DE LA INFECCION TRATAMIENTO DFMO MODULACION DE LA RESPUESTA INMUNE ESTABILIZACION HEMODINÁMICA Fluidoterapia F. vasoactivos Transfusión.. ANTIBIOTERAPIA APROPIADA CONTROL DEL FOCO VM TCRR …. TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR

Patogenesis de la sepsis Visión general Disfunción Endotelial ExpresiónFactor Tisular RedistribuciónFlujo microvascular Inflamación Activación eucocitos Mediadores Anti-inflamatorios e.g. IL-10, IL-1ra receptor antagonists Pro-inflamatorios e.g. Tumour necrosis factor, IL-1, IL-6, IL-8, nitric oxide Patógeno Infección Respuesta huesped Lesión tisular Coagulación /trombosis microvascular Disfunción organos Muerte Disfunción mitocondrial Activacion de coagulation Inhibition de fibrinolisis

Pérdida de la homeostasis en la sepsis Fibrinolisis Disfunción Endotelial Inflamacion Coagulacion Pérdida de la homeostasis 6

Pérdida del control inflamatorio en la sepsis RESPUESTA INFLAMATORIA Mediadores Anti-inflamatorios/pro-inflamatorios y citokinas Hipo-respuesta Sepsis incontenible Exceso compensacion/CARS Imunosupresion Aumento susceptibilidad a infeccion secundaria Respuesta balanceada Hiper-respuesta Sepsis, sepsis severa y MODS Muerte Resolucion Muerte CARS: compensatory anti-inflammatory response syndrome, MODS: multi-organ dysfunction syndrome

TLR

Intervención antiendotoxina (1) Ac. Anti endotoxina. 11 estudios randomizados y 1 metaanalisis. Ac. policlonal anti-LPS Ac. monoclonal anti-LPS HA-1A (Centoxin) Ac mononoclonal anti ECA. RCT 2003 Ac Anti CD14 (IC14). Ac monoclonal recombinante que reconoce al CD14, y bloquea su unión con el LPS. En estudio. RBPI21. Forma recombinante de la BPI, con resultados interesantes en algunos estudios. 9

Intervención antiendotoxina (2) Infusión de lipidos enriquecidos con HDL. (LIPOS study. CCM 2009). TLR4 antagonista: Se ha desarrollado hasta tres moléculas que interfieren en la enteracción LPS-TRL4 Eritoran tetrasódico: Molécula sintética basada en el lipido A de la endotoxina. Resultados interesantes en un estudio Fase II. Actualmente evaluado en un Fase III. (ACCES study) 10

Intervención anti mediadores inflamatorios AC monoclonal anti TNF alfa. No beneficio Ac.policlonal anti TNF alfa. RCT doble ciego y placebo. CCM 2006. Resultados interesantes pero poca muestra. IL1ra. (Anakinra): Forma recombinante de IL1ra. Negativo IL10 recombinante.Eficaz sobre la respuesta inflamatoria pero sin utilidad clínica. (CCM 2005). Otros: Ac.Anti-MIF, Ac anti-HMGB1, antagonista del receptor del PAF. 11

Esteroides en la sepsis grave Efecto antiinflamatorio dosis dependiente A dosis farmacológicas modifican la respuesta a las citokinas, movimientos de los leucocitos, la función fagocítica y la inmunidad celular. Hasta un 60% de los pacientes en shock séptico presentan insuficiencia suprarrenal relativa. Han sido ensayados en la sepsis grave desde los años 30 a diferentes dosis. 12

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Esteroides en la sepsis grave Hidrocortisona 300 mg/8h iv. En pacientes en shock séptico que no responden adecuadamente a fluidoterapia y vasopresores Retirar una vez que el shock ha revertido No administrar en ausencia de shock salvo continuidad de tratamientos previos, ni a dosis superiores. 16

Control de la Glucemia La hiperglucemia y la resistencia a la insulina son casi constantes en la sepsis grave. La hiperglucemia puede ser dañina al actuar como procoagulante, inducir apoptosis, alterar la función de los neutrofilos, aumenta el riesgo de infección y dificulta la cicatrización Se asocia con peor pronóstico. La insulina controla la glucemia y tiene propiedades antiinflamatorias, al disminuirla activación del NF-KB en los monocitos 17

Grupo Intensivo 80-110 Grupo control 180-200 18

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Control de la Glucemia Trás la estabilización inicial, los pacientes hiperglucémicos deben recibir terapia insulinica intravenosa, para control de la glucemia. Niveles de Glucemia < 150 mg/dl 20

Objetivo el Endotelio Cascada coagulación /fibrinolisis Activación del endotelio. Expresión del TF. Activación coagulación. Inhibición de fibrinolisis. Aumento de la inflamación Mecanismos compensadores TFPI AT Sistema de la PC

Mecanismo de acción de la PCA en la sepsis grave Factor VIIIa Tissue Factor COAGULATION CASCADE Factor Va THROMBIN Fibrin Fibrin clot Activated Protein C Inactivation Endothelium Inactivation Prevention of activation Activated Protein C Neutrophil Monocyte IL-6 IL-1 TNF- TAFI PAI-1 Suppressed fibrinolysis Organisms Activated Protein C Reduction of Rolling Inhibition Inflammatory Response to Infection Thrombotic Response to Infection Fibrinolytic Response to Infection 4.Bernard GR et a l. N Engl J Med 2001; 344:699-709

Proteina C Activada (Drotrecogin alfa activado (XIGRIS) Forma recombinante de la PCA Propiedades Antitrombóticas Antiinflamatoria. Profibrinolíticas. Unico tratamiento especifico que ha demostrado efectos positivos y único aprobado, hasta el momento. Dosis: 24 mcg/kg/min durante 4 días en perfusión contínua. 26

Mortality and APACHE II Quartile *Numbers above bars indicate total deaths Mortality (percent) 26:33 57:49 58:48 118:80 Adapted from Figure 2, page S90, with permission from Bernard GR. Drotrecogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C) for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003; 31[Suppl.]:S85-S90 27

Mortality and Numbers of Organs Failing Percent Mortality 10 20 30 40 50 60 1 2 3 4 5 Placebo Drotrecogin Number of Organs Failing at Entry Adapted from Figure 4, page S91, with permission from Bernard GR. Drotrecogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C) for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003; 31[Suppl.]:S85-S90 28

rPCA (drotecogin alfa activado). XIGRIS Pacientes con sepsis grave y elevado riesgo de muerte. APACHE II >24 2 o más fallos orgánicos Utilización de forma precoz Terapia coadyuvante al mejor tratamiento posible. En ausencia de contraindicaciones. Problemas: Elevado coste: Es coste-efectiva. Riesgo de hemorragias graves. Pendientes nuevos estudios: dosis, tiempo, perfil...,…………y de eficacia . PROWESS-SHOCK. 29

Terapias de depuración extrarrenal en la sepsis Las TCDE son utilizadas habitualmente para el tratamiento dela disfunción renal. Ofrecen la posibilidad de extraer de la circulación endotoxina y otros mediadores de la inflamación. Tres mecanismos depurativos: Convección Difusión Adsorción

Teoría secuencial Teoría en paralelo Inmunohomeostasis

Técnicas de depuración extrarrenal en sepsis El síndrome séptico se asocia a un incremento de las concentraciones plasmáticas de gran cantidad de moléculas biologica e inmunologicamente activas que participan en su patogénesis y sus niveles plasmáticos se relacionan con la gravedad y mortalidad. Su depuración podría ser beneficiosa. Utilidad controvertida: Estudios con resultados variables. ¿Cuando, que modalidad, a qué dosis, con qué frecuencia?

TERAPIAS DE DEPURACION EXTRARRENAL Convección: HFAV, HFAF Difusión: Poros de 10 nm Recambio Plasmatico –PF Hemoperfusion –hemoadsorción. PMX-B. Plasmafiltracion-adsorcion acopladas Heparin Algunos resultados prometedores en cuanto mejoría HD precoz, de la DFMO, y de la mortalidad a los 28 días 33

Depuración de la endotoxina Juega un papel principal en la sepsis. Su administración produce los hechos característicos de la sepsis. Su concentración en sangre se relaciona con mayor mortalidad. Su purificación de la sangre podría ser de utilidad en la sepsis grave por baterias Gram negativas

Cruz et al Prospective RCT in 10 ICUs 64 pacientes 30 y 34 en cada grupo Resultados: Mejoría hemodinámica. Mejoría de la función pulmonar Reducción de la mortalidad: A los 28 d: 32 % vs 53 % Hospitalaria: 41 % vs 67 %

Inmunomodulación en la sepsis Inmunoestimulación. IFN gamma. Recobrar la función de las células presentadoras de antígeno. Factor estimulante de colonias granulocitico (G-CSF), y granulocítico-macrófago (GM-CSF) Inmunoglobulinas. Estudios multiples no concluyentes. Tendencia a favor del uso de IVIG enriquecidas con IgM. Inmunonutrición. Dietas enterales con AG poliinsaturados Omega 3. 37

Inmunomodulación en la sepsis Selenio. Actua como antioxidante. Niveles bajos en shock séptico, con valor pronóstico. Ensayos clínicos contradictorios. Claritromicina. Efecto modulador sobre la inflamación a parte de su actividad antibiótica. Estudios positivos. Uno RC con placebo (CID 2008) sobre 200 p con NAV. . 38

Inmunomodulación en la sepsis Talactoferrina (lactoferrina) Estatinas (HMG CoA) Y ................... . 39

Inmunomodulación Esteroides PCA Control estricto glucemia Ac Anti-LPS Inmunonutrición Ac Anti-CD 14 TFPI AT III rBPI PCA Trombomodulina Lipidos HDL Inmunomodulación Antioxidantes Anti TLR4 Ac Anti TNF a Estatinas Control estricto glucemia r IL 10 Claritromicina rIL1ra Anti PAF r Ibuprofeno DEPURACION EXTRACORPOREA Ac Anti MIF HMGB1 antag Lactoferrina IVIG.Ig A-M IFN gamma GM-CSF

Conclusión A pesar de los contínuos avances en la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la sepsis y de la investigación dirigida a modularlos, el tratamiento de la sepsis grave sigue descansando en un reconocimiento precoz, una urgente y adecuada resucitación inicial, y una también muy precoz iniciación de la antibioterapia adecuada y un control efectivo del foco infeccioso