USO SEGURO DE MEDICAMENTOS FARMACOCINETICA CLINICA CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

FARMACOCINÉTICA FARMACODINÁMIA TEJIDO PLASMA BIOTRANSFORMACIÓN ELIMINACIÓN ORINA HECES/BILIS ADMINISTRACIÓN L A D M E FARMACODINÁMIA UNIÓN RECEPTOR EFECTO TOXICO EFECTO TERAPÉUTICO DEGRADACIÓN INTRACELULAR COMPETITIVA [RECEPTOR]

FARMACOCINÉTICA Es la rama de la Farmacología que estudia el paso del Fármaco a través del organismo en función del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y excreción de los Fármacos.

FARMACOCINETICA CLINICA Individualización del régimen de dosificación Detección de interacciones Alteraciones de la biodisponibilidad Resistencia al tratamiento Respuesta ineficaz Intoxicaciones

Consideraciones al diseñar la pauta de administración de un fármaco Características de la enfermedad Eficacia y toxicidad del fármaco Características farmacocinéticas del fármaco y factores que puedan alterarlas. Vía de administración. Forma Farmacéutica que se va a utilizar. Conveniencia de facilitar el cumplimiento terapéutico. Binomio costo/beneficio.

Forma Farmacéutica Cápsulas Tabletas Sólidas: Polvos Parches Supositorios Ovulos Comprimidos Grageas

Suspensiones Forma Farmacéutica Inyectables Líquidas: Aerosoles Jarabes Soluciones

Biodisponibilidad oral   Es el porcentaje de la dosis administrada por vía oral que alcanza la circulación sistémica  Se puede expresar como: % de la dosis administrada y fracción biodisponible f MEDICAMENTO FARMACO Factores que condicionan la magnitud de la absorción Metabolismo de primer paso.

Dosis de Fármaco Concentración de fármaco libre en el agua BIOTRANSFORMACIÓN - microsomas hepáticos - no-microsomal - extrahepática Absorción UNIÓN A PROTEINAS PLASMÁTICAS - albúmina Concentración de fármaco libre en el agua extracelular METABOLITOS - inactivos - activos EXCRECIÓN BILIAR - circulación enterohepática UNIÓN Y ALMACENAMIENTO EN TEJIDOS - proteínas - grasa EXCRECIÓN RENAL - filtración glomerular - secreción tubular - reabsorción pasiva Concentración de fármaco en el sitio de acción Patrón de distribución de la cantidad de fármaco en el cuerpo Distribución del fármaco, implica el transporte ( o transferencia) reversible del fármaco de una localización a otra dentro del cuerpo. Una vez que el fármaco ha entrado al sistema vascular este se distribuye a través de varios tejidos y fluidos biológicos en un patrón que refleja la naturaleza fisicoquímica del fármaco y la facilidad con la cual penetra diferentes membranas. Ocupación del receptor Intensidad del efecto farmacológico

Distribución de los fármacos 5% 15% 40% Plasma Agua intersticial Agua intracelular 3- 4 L 12 – 14 L. 22- 24 L F. Unido F. unido F. unido Vía i.v F. libre F. libre F. libre Vía oral Hígado Riñón Endotelio capilar Membrana celular Sudor Saliva Leche, etc. Heces Orina Distribución de los fármacos

Volumen de distribución.   Volumen en el cual tendría que distribuirse el fármaco para alcanzar en todos los líquidos biológicos una concentración similar a la sanguínea. Vd es un factor de proporcionalidad entre la dosis administrada y la concentración sanguínea. Vd = Dosis i.v. Vd = Dosis Cp Cp0 Vd = Dosis administrada (mg) . Concentración sanguínea (mg/L)

Ejemplos de volúmenes de distribución de Fármacos Volumen de distribución (L/Kg) fármaco Plasma 0,05 L/kg 0,05 - 0,1 0,1 - 0,2 Heparina, Insulina Warfarina, Furosemida Líquido extracelular (0,2 L/kg) 0,2 – 0,4 Amikacina, Tubocurarina Agua corporal total (0,55 L/kg) 0,55 -1 1 -2 2 – 5 > 10 Etanol, Fenitoína, Fenobarbital, Diazepam, Indometacina Nitrazepam, Morfina, Digoxina, Imipramina, Nortriptilina

Complejo Fármaco-proteína Fármaco libre Proteína k1 k2 Fármaco libre Proteína + Sitio de ACCIÓN ej. pared capilar membrana celular sitio intracelular Sitio de ELIMINACIÓN ej. Filtración glomerular secreción renal tubular biotransformación hepática secreción biliar

Importancia clínica de la unión F-P 1.- [ F ] libre actividad farmacológica y clearance renal 2.- Desplazamiento competitivo a.- entre Fármacos b.- por substancias endógenas (bilirrubina, ác. Grasos) Efecto farmacológico del fármaco desplazado 3.- En hipoalbuminemias (falla hepática, síndrome nefrótico ) [ F ] libre a cualquier dosis

SIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DE BIOTRANSFORMACION BIOTRANSFORMACION ACTIVACION DESACTIVACION UTILIDAD TERAPEUTICA TOXICIDAD activo inactivo tóxico profármaco Fármaco

Alta hidrosolubilidad XENOBIOTICO Polares Muy Lipofílicos lábiles estables REACCIONES DE FASE I CONVERSION METABOLICA FASE II CONJUGACIONES ACUMULACION Y SECUESTRO TISULAR (ADIPOCITOS) ELIMINACION RIÑON FILTRACION Productos Polares Alta hidrosolubilidad Productos de ELIMINACION HIGADO BILIS

Eliminación de los fármacos: Riñón Saliva, sudor, leche, lágrimas Pulmones Intactas Bilis Riñón Heces Hígado Riñón Tracto G.I Pulmones Piel Metabolitos Filtración Secreción activa Forma intacta metabolitos Riñón

Excreción urinaria   % de la dosis administrada que se elimina en forma intacta (no metabolizada) por el riñón.     Ejemplos: % Nifedipina 0 % Warfarina 3 % Acetaminofén  Eritromicina 12 % Digoxina 60 % Furosemida  66 % Amikacina 98 % Litio 95 % Ampicilina 82 %       Funcion renal / Funcion hepática Clearance renal Clearance hepático Clearance sistémico (Clearance = volumen de plasma limpiado /unidad de tiempo)

Tiempo medio de eliminación, T½ o vida media: Tiempo necesaria para que la mitad del medicamento sea eliminada del torrente sanguíneo., Tiempo en el cual se elimina el 50 % de la droga presente en el cuerpo en un momento dado.

Constante de eliminación (Kel) Fracción o porcentaje del fármaco eliminado por unidad de tiempo (no tiene dimensiones). Se expresa: la fracción por hora o por min. Ejemplo: Kel = 0,15 h-1. Significa que en cada hora se elimina un 15 % de la cantidad del fármaco presente en el cuerpo (o en la sangre que se supone que está en equilibrio en todos los líquidos donde tiene acceso)

Se administra por vía i. v Se administra por vía i.v. 1000 mg de un fármaco que tiene una Kel= 0,15 h-1 Tiempo (horas) Cantidad de droga en el cuerpo Cantidad eliminada Fracción 1000 - 1 850 150 0.15 2 723 127 3 614 109 4 522 92 5 444 78 6 377 64

Parámetros farmacocinéticos después de una administración VO. Concentración al pico (Cmax) 4,5 4 Tiempo al pico de la Concentración (tmax) 3,5 3 2,5 Área bajo la curva De la Conc. Vs Tempo (AUC) Concentración plasmática (µg/ml) 2 1,5 Vida media de eliminación (t1/2) 1 0,5 2 4 6 8 10 12 Tiempo después de la administración (h)

Parámetros farmacocinéticos después de una administración i.v. 9 8 7 6 Volumen de distribución (Vd) Concentración plasmática (µg/ml) 5 4 3 Depuración Cl 2 t1/2 AUC 1 2 4 6 8 10 12 Tiempo después de la administración (h)

BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA Biodisponibilidad = {AUC oral / AUC i.v. } x 100 Fármaco i.v. AUC i.v. Concentración Plasmática Fármaco p.o. AUC oral Tiempo

Vías de administración y formas farmacéuticas / velocidad de absorción

Biodisponibilidad oral Fármaco % f Ácido Valproico 100 1 Acetaminofén 88 0.88 Ampicilina 35 0.35 Gentamicina Fenobarbital Ciprofloxaciona 95 0.95

Cinética y Orden de Reacción VELOCIDAD fármaco A fármaco B - dA ó + dB dt dt Generalmente en forma experimental se mide el fármaco A (farmacológicamente activo) El o los metabolitos normalmente son desconocidos o difíciles de cuantificar

CONSTANTE DE VELOCIDAD El orden de una reacción se refiere a la forma por la cual la concentración del fármaco o reactantes influyen sobre la velocidad de una reacción o proceso químico. Reacciones de Orden Cero Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera constante en un intervalo de tiempo t, entonces la velocidad de desaparición del fármaco A es expresado como: (1)

A m = - k0 A0 t donde k0 es la constante de velocidad de orden cero y se expresa en unidades de masa/tiempo (ej. mg/min) y A0 es la cantidad de fármaco a t = 0

Concentración A (mg/mL) EJEMPLO Concentración A (mg/mL) Tiempo (h) 100 95 2 90 4 85 6 80 8 75 10 70 12 a) Grafique A vs t b) Determine k0

Modelo de 1 compartimiento Distribución Absorción Kab Eliminación Kel Dosis administrada Fármaco en el cuerpo (velocidad de entrada) (velocidad de salida) Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso Dosis I.V. Fármaco en el cuerpo Salida velocidad de salida (Cleareance)

Vía intravenosa dosis única Modelo de 1 compartimiento 100 75 50 25 10 7.5 5.0 2.5 1.0 0.75 0.5 0.25 Concentración del fármaco en plasma (µg/ml) Concentración del fármaco en plasma (µg/ml) 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 Tiempo (h) Tiempo (h) Grafica aritmética Grafica semilogarítmica

CONSTANTE DE VELOCIDAD Reacciones de Primer Orden Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera proporcional a la cantidad de fármaco A remanente entonces la velocidad de desaparición del fármaco A se expresa como: (2) donde k es la constante de velocidad de primer orden y se expresa en unidades de tiempo-1 (ej. hr-1)

ln A m = - k A0 t

Concentración A (mg/mL) EJEMPLO Concentración A (mg/mL) Tiempo (h) ln A 100 4,60 50 2 3,91 25 4 3,22 12,5 6 2,53 6,25 8 1,83 3,13 10 1,14 1,56 12 0,44 a) Grafique ln A vs t b) Determine k

Modelo de 2 compartimientos Distribución Fármaco en el compartimiento central Absorción Ka Eliminación Kel Dosis administrada Fármaco en el compartimiento periférico velocidad de entrada velocidad de salida Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (1-2 min): Fármaco en el compartimiento central salida Dosis IV velocidad de salida (Cleareance) Fármaco en el compartimiento periférico

Compartimiento periférico Comparti- miento central 32 16 8 4 2 1 C o p Fase de distribución y redistribución T½(a) Concentración plasmática del fármaco (mg/ml) Fase de eliminación T½(b) T1/2 0 2 4 6 8 10 12 Compartimiento periférico Tiempo (horas) Comparti- miento central

Parámetros Farmacocinéticos

Relaciones farmacocinéticas fundamentales para la administración repetida de un Fármaco Vd = 1000 L filtro bomba Vd = 500 L bomba filtro Cl = 25 L/min Cl = 10 L/min 0,7 x Vd Cl t½ = 0,7 x Vd Cl t½ = 0,693 0,7 0,7 x (1000L) 10L/min 0,7 x (500L) 25L/min = 70 min = 14 min

Dosis de Mantenimiento: Es la cantidad del fármaco que se administra en función de la metabolización y excreción del mismo, permite mantener una concentración plasmática estable (meseta), por tanto se calcula en base al Clearance sistémico del Fármaco. Se administra en infusión continua o bolos periódicos.

Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación) Estado de meseta - Se alcanza después de aprox. 5 t1/2 - Tiempo hasta la meseta independientemente de la dosis 2 1 C Concentración Concentraciones de meseta - Proporcionales al intervalo dosis-dosificación - proporcionales a l tiempo medio Fluctuaciones - Proporcionales al intervalo entre dosis/vida media - Amortiguadas por la absorción lenta 0 1 2 3 4 5 6 Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación)

Dosis: 300mg Teofilina I.V. (t½ = 6 horas Vd = 30L) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 n n + 1 Cantidad O hs (mg) 300 450 525 562.50 581.25 590.63 595.31 596.66 598.83 600 10 15 17.50 18.75 19.38 19.89 19.84 19.92 19.96 20 Cp mg/L Cantidad O hs (mg) 150 225 262 281.25 290.63 295.31 297.66 298.83 299.41 300 Cp mg/L 5.0 7.50 8.75 9.38 9.69 9.84 9.92 9.96 9.98 10 Cantidad eliminada (mg) 150 225 262 281.25 290.63 295.31 297.66 298.83 299.41 300

Dosis de carga: Cantidad del fármaco que se administra para alcanzar rápidamente la concentración efectiva, mas no así alcanzar el estado de meseta. Vd = Dosis .  Vd x Cp deseada = Dosis Cp deseada.

Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación) 2 1 Concentración 0 1 2 3 4 5 6 Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación)

Cuando la cantidad que sale (Cl · Cp) iguale a la que entra (Q), la concentración plasmática permanecerá estable tanto tiempo como dure la infusión. Esta concentración denominada en equilibrio (CpE) o nivel estable (Css) y depende directamente de la velocidad de infusión e inversamente del aclaramiento: Donde Q es la velocidad de infusión

Velocidad constante de administración (i.v.) Cp= Vad/Cl Cp= 100 mg/h / (0.2 h-1 * 20 L) Cp= 25 mg/L

APLICACION DE CONCEPTOS Un paciente de 70 Kg de peso debe ser tratado de urgencia con un antibiótico con las siguientes características: Cmax = 80 mg/Lt Cmin = 20 mg/Lt Vd = 3 L/kg t1/2 = 8 h I.V. Esquema de administración Dosis de carga

APLICACION DE CONCEPTOS 70 Kg Vd = 3 L/kg t1/2 = 8 h Cmax = 80 mg/Lt Cmin = 20 mg/Lt Esquema de administración t1/2= 0.7/ Ke Ke= 0.7/t1/2 Ke= 0.7/8 h Ke= 0.0875 h-1 Cp= Vad/Cl Vad= Cp * Cl Vad= 50 mg/L * Ke*Vd Vad= 50 mg/L * 0.0875 h-1 * 3L/kg Vad= 50 mg/L * 0.2625 L/h Kg Vad= 13.1 mg/kg /h Vad= 918 mg/h Vad= 22 g en 24 h en infusión continua Dosis= 7.3 g c/8h Dosis de Carga: Cmax*Vd: 80 mg/L*3L/Kg*70 Kg= 16.8 g

Papel de la Farmacocinética Clínica

Monitorización según el Paciente

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