Diseños Óptimos para Estimación y Discriminación en Modelos no Lineales Mixtos María Eugenia Castañeda L. Candidata a Doctora Escuela de Estadística Universidad Nacional de Colombia Medellín

Contenido 1. Modelo de Efectos Mixtos 2.Modelo Lineal Mixto Matriz de Información, Diseño poblacional 3.Modelo no Lineal Mixto Linealización, Matriz de Información Aproximada 4.Diseños óptimos para estimación Diseños D-óptimos 5. Diseños óptimos para discriminación Diseños T-óptimos Diseño D-óptimo producto 6. Diseños óptimos para estimación y discriminación

Modelos de Efectos Mixtos Davidian, M. and Giltinan, D. (1995). Nonlinear models for repeated measurement data. Chapman & Hall/CRC. Florida. Pinheiro, J. and Bates, D. (2000). Mixed-effects models in S and S-plus. Springer-Verlag, New York. Diseños Óptimos Retout, S., Duffull, S. and Mentré, F. (2001). Development and implementation of the population Fisher information matrix for the evaluation of population pharmacokinetic designs. Computer Methods and Programs in Biomedicine 65, pág 141-151. Entholzner, M. and Schmelter, T. (2007). A note on designs for estimating population parameters. Schmelter, T. (2007). The optimality of single-group designs for certain mixed models. Metrika 65, pág 183-193.

-Estimación de parámetros PK -AUC, Tmax, Cmax Farmacocinética -Estimación de parámetros PK -AUC, Tmax, Cmax

1. Modelo de Efectos Mixtos Error aleatorio i.i.d Observación i: individuo j: réplica Función de Respuesta variable explicativa parámetro individual

Parámetro Individual Efectos Fijos Parámetro Poblacional Covariables Efectos Aleatorios Independientes

Ejemplo: M1: SIN COVARIABLES Retout, S. and Mentré, F. (2003). Further developments of the Fisher Infomation Matrix in nonlinear mixed effects models with evaluation in population pharmacokinetics

M2: CON COVARIABLES Retout, S. and Mentré, F. (2003). Further developments of the Fisher Infomation Matrix in nonlinear mixed effects models with evaluation in population pharmacokinetics

2. Modelo Lineal Mixto Matrices de Diseño Matriz de Covarianza Individual Matriz de Información total

Diseño Poblacional Matriz de Información Diseños Elementales Matriz de Información Objetivo: seleccionar de la región de diseño que minimicen o funcionales de ésta.

Modelo linealizado alrededor de E(b)=0 3. Modelo no Lineal Mixto Modelo linealizado alrededor de E(b)=0

Matriz de Información (aproximada) Diseños óptimos locales

4. Diseños óptimos para estimación D-óptimos Diseños Exactos Diseños Continuos

Ejemplo 1: Diseño Exacto – 2 Grupos Gabrielsson, J. and Weiner, D. (2000). Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis. Swedish Pharmaceutical Press, Sweden.

Diseño D-óptimo poblacional

Ejemplo 2: Diseño Continuo Diseño Poblacional Matriz de Información Sup. Independencia a nivel individual Patan, M. and Bogaka, B. (2010). Optimum group designs for random-effects nonlinear dynamic processes. Chenometrics and Intelligent Laboratory Systems 101 pág 73-86

5. Diseños para Discriminación entre dos Modelos Competitivos Diseños T-Óptimos (Modelos de efectos fijos) Modelo correcto Modelo alternativo Un diseño es T-óptimo si maximiza

Generalización del criterio de T-optimalidad Un diseño es T-óptimo si maximiza Criterio Producto Kuczewski, B., Bogacka, B. and Ucinski, D. (2008). Optimum designs for discrimination between two nonlinear multivariate dynamic mixed effects models. Biometrical Letters, vol 45, No 1, pág 1-28. Waterhouse, T., Redmann, S., Duffull, S. and Eccleston, J. (2005). Optimal design for model discrimination and parameter estimation for Itraconazole population pharmacokinetics. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, Vol 32, No 4.

Ejemplo 3:

Jamsen, K. , Duffull, S. , Tarning, J. , Lindegardh, N. , White, N Jamsen, K., Duffull, S. , Tarning, J., Lindegardh, N., White, N. and Simpson, J. (2011). Optimal designs for population pharmacokinetic studies of oral artesunate in patients with uncomplicated falciparum malaria. Jamsen et al. Malaria Journal 10:181

Diseños T-eficiencias

6. Diseños Óptimos para Estimación y Discriminación Composición de Criterios Criterio Propuesto

Bibliografía