Sintasa Inducible de Oxido Nitrico (iNOS/NOS II)

iNOS La sintasa inducible del óxido nítrico, como todas las NOS convierte L-arginina a L-citrulina, produciendo NO en el proceso. A diferencia de las otras isoformas, no se encuentra de manera constitutiva en las células del organismo. Tiene una actividad mayor que las NOS constitutivas, produciendo una mayor cantidad de óxido nítrico.

iNOS La síntesis de iNOS está mediada por diversos factores tales como acción de factores inflamatorios como Citocinas. Otros factores que influyen en la expresión y síntesis de iNOS son estados de hipoxia, estrés oxidativo e hiperglicemia.

iNOS Aún no se conoce bien el proceso mediante el cual las citocinas como IL-1B estimulan la síntesis de iNOS. Sin embargo, se cree que después de la activación de receptores específicos para IL-1B, se inicia una cascada de fosforilación por las Cinasas JAK mediante la activación de la PLC. Este proceso activa la ruta bioquímica de la PKC, al iniciarse la señalización de fosfolípidos y la activación de las diferentes isoformas de PLC. Esto ocasiona un incremento en el influjo de calcio y en la producción de DAG, lo que en turno activa a diferentes isoformas de la PKC.

iNOS La activación de PKC activa a Ras/Raf-1 que en consecuencia activan la cascada de cinasas MAP (MAPK). Las cinasas MAP fosforilan el NF-kB el cual se transloca al núcleo, iniciando la síntesis de RNAm para expresión de iNOS. Aún se desconocen los factores completos que se requieren para el la activación de Ras/Raf-1 por acción de la PKC.

iNOS El NF-kB activa factores de transcripción acociados con genes activados por citocinas. Las cinasas JAK pueden también fosforilar directamente el factor de transcripción STAT1a, y asimismo puede activar las MAPK por activación de MEK1/MEK2. Lo cual es otra manera por la cual se inicia la expresión de la iNOS.

iNOS La acción de sustancias endógenas durante procesos de estrés, tales como hipertensión también inician la transcripción y expresión de los genes que codifican la iNOS. La activación de señalización mediada por receptores beta-adrenérgicos, así como la acción de agentes inflamatorios (LPS) también inician la transcripción y expresión de esta sintasa.

iNOS

iNOS

iNOS iNOS expression

iNOS

iNOS La sobreproducción de óxido nítrico debido a la actividad elevada de la iNOS. Puede dar lugar a la formación de Peroxinitrito, ya que el NO reacciona facilmente con el oxígeno. Los peroxinitritos tienen efectos citotóxicos

iNOS

iNOS

iNOS En otros tejidos como músculo liso vascular, el efecto de los peroxinitritos ocasiona muerte celular por necrosis y en consecuencia inflamación, la cual induce a agregación plaquetaria, oxidación y nitración de LDL y formación de placas arterioescleróticas.

iNOS La inducción de iNOS durante procesos de isquemia, se ha planteado como una respuesta del organismo para minimizar el daño ocasionado por esta condición. Sin embargo, al ocurrir una reperfusión del tejido, el incremento en la cantidad de oxígeno que llega al tejido, inicia la formación de Peróxido por la SOD, y la posterior formación de peroxinitrito al combinarse con NO.

iNOS Muchos estados fisiopatológicos están mediados por la sobreproducción de NO por la iNOS. Se está realizando mucha investigación en lo concerniente a la inhibición de la actividad de la sintasa de óxido nítrico. Otra área donde se está realizando investigación es en interrumpir la ruta bioquímica por la cual se produce la expresión de la iNOS.

iNOS Cada dia se descubren mas y mas efectos del óxido nítrico en las diferentes rutas de señalización celular, y por tanto no puede decirse que el NO tenga funciones aisladas. La inducción de iNOS puede darse en todos los tejidos del cuerpo, por lo que su efecto no está bien comprendido hasta la fecha. Numerosas investigaciones existen que dan evidencia, tanto del efecto benéfico, como detrimental de una incrementada producción de óxido nítrico.

Referencias Singh, K., Balligand, J, Fischer T. A., Smith, T., Kelly, R. Regulation of cytokine-inducible nitric oxide synthase in cardiac myocytes and microvascular endothelial cells. J. Biol. Chem. 271(2): 1111-1117, 1996. Kristof, A., Marks, J., Moss, J. Mitogen-activated protein kinases in human iNOS induction. J. Biol. Chem. Manuscript M009563200. Carpenter, L., Cordery, D., Biden, T. J. Protein kinase C activation by interleukin-1 stabilizes inducible nitric oxide synthase mRNA in pancreatic b-cells. J. Biol. Chem. 276(7): 5368-5374, 2001. Kan, H., Xie, Z., Finkel, M. S. TNF- enhances cardiac myocyte NO production through MAP kinase-mediated NF-B activation. Am. J. Physiol. 276: H1641-H1646, 1999. Kan, H., Xie, Z., Finkel, M. S. HIV gp120 enhances NO production by cardiac myocytes through p38 MAP kinase-mediated NF-B activation. Am. J. Physiol. 279: H3138-H3143, 2000. Kan, H., Xie, Z., Finkel, M. S. Norepinephrine-stimulated MAP kinase activity enhances cytokine-induced NO production by rat cardiac myocytes. Am. J. Physiol. 276: H47-H52, 1999. Yamazaki, T., Komuro, I., Zou, Y., Kudoh, S., Shiojima, I., Hiroi, Y., Mizuno, T., Aikawa, R., Takano, H., Yazaki, Y. Norepinephrine induces the raf-1 kinase/mitogen-activated protein kinase cascade through both alpha sub 1 – and beta – adrenoreceptors. Circulation 59: 1260-1268, 1997.

Referencias Moncada, S., Palmer, R.M.J., Higgs, E.A., Nitric oxide: physiology, patophysiology and pharmacology, Pharmacol. Rev., 1991, 43: 109-142 Brawley, L., Shaw, A.M., MacDonald, A., Role of endothelium/nitric oxide in atypical beta-adrenoreceptor-mediated relaxation in rat isolated aorta, European Journal of Pharmacology, 2000, 398(2): 285-296. Van der Zypp, A., Kang, K.B., Majewky, H., Age-related involvement of the endothelium in beta-adrenoreceptor-mediated relaxation of rat aorta, European Journal of Pharmacology, 2000, 397(1): 129-138. Whalen, E.J., Johnson, A.K., Lewis, S.J., Beta-adrenoreceptor dysfunction after inhibition of NO synthesis, Hypertension, 2000, 36(3): 376-382. Pan, H.Y., Hoffman, B.B., Pershe, R.A., Blaschke, T.F., Decline in beta adrenergic receptor-mediated vascular relaxation with aging in man, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 239(3): 802-807. Deerwesh, A.H., Wheeler, M.A., Weiss, R.M., Alterations in G-Proteins and b-adrenergic responsive adenylyl cyclase in rat urinary bladder during aging, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000, 294(3): 969-974. Cardillo, C., Kilcoyne, C.M., Quyyumi, A.A., Cannon R.O., Panza, J.A., Decreased Vasodilator Response to Isoproterenol During Nitric Oxide Inhibition in Humans, Hypertension, 1997, 30: 918-921. Mayhan, W.G., Responses of cerebral arterioles to activation of beta-adrenergic receptors during diabetes mellitus, Stroke, 1994, 25: 141-146.

iNOS