Lais Aline Gomes Dure R1 de Emergentologia.

El medico debe tener en cuenta dos GRANDES peligros en un paciente con enfermedad coronaria:  La trombosis  El sangrado. Todos los tratamientos antitromboticos AUMENTAN el riesgo de sangrado, pero no todos reducen suficientemente el riesgo de eventos tromboticos.

 El clopidogrel y el prasugrel son dos farmacos de estructura tienopiridina, prodrogas (requieren de activacion metabolica microsomal), activos por via oral, y comparten un mecanismo de accion antiplaquetaria: la inhibicion del receptor de membrana del ADP.

 El clopidogrel genera ventas de mas de millones de dolares anuales (datos del 2008), y se halla aprobado por la FDA para una variedad de indicaciones: SCA, angina inestable, IAM con o sin elevacion del ST, con o sin onda Q, prevencion secundaria del IAM, prevencion del tromboembolismo arterial periferico, prevencion secundaria de la trombosis cerebral y prevencion de eventos tromboticos asociados con la colocacion de stent coronario, incluyendo la trombosis del proprio stent.

 El clopidogrel pese a su amplio uso, exhibe VARIAS limitaciones: amplia variabilidad individual, en parte determinada farmacogeneticamente (diferente activacion metabolica), lento comienzo de accion (efecto a las 2 horas, vida media de 8 horas) y eficacia clinica moderada. Riesgo de purpura trombocitopenica trombotica (PTT) asociada a clopidogrel es inferior al uso de otras tienopiridinas, la ticlopidina.

 El ensayo clinico aleatorizado denominado TRITON-TIMI 38 publicado recientemente comparo Prasugrel + Aspirina versus Clopidogrel + Aspirina en pacientes con SCA que iban a ser sometidos a revascularizacion percutanea. Tanto el Prasugrel como el Clopidogrel fueron administrados en dosis de carga unica, seguida de una toma diaria: 60 y 10 mg de Prasugrel, versus 300 y 75 mg de Clopidogrel por 6 a 15 meses.

 El punto final primario fue el compuesto de muerte de causa cardiovascular + infarto (IAM) no fatal + accidente cerebrovascular (ACV). El principal punto final de seguridad fue el sangrado grave. El punto final primario de eficacia ocurrió en 12.1% de los pacientes asignados a Clopidogrel + aspirina, versus 9.9% con Prasugrel + aspirina.

 Con estos datos, y luego de más de un año de deliberaciones, la FDA aprobó el prasugrel para esta indicación, aceptando una propuesta del laboratorio patrocinador, Eli Lilly: incluir una opción posológica de mantenimiento de 5 mg (en principio, para pacientes con peso corporal <60 kg. Es de señalar que las contraindicaciones absolutas listadas en el prospecto son:  Sangrado activo  Antecedente de ACV o AIT.

. Se alerta sobre el riesgo incrementado de sangrado en los pacientes que van a ser sometidos a cirugía de by-pass aortocoronario, y se advierte que la suspensión prematura del prasugrel expondría al paciente a mayor riesgo de trombosis del stent, IAM y muerte. Adicionalmente, la combinación de prasugrel con fibrinolíticos, AINEs o warfarina aumenta marcadamente el riesgo de sangrado grave.

 El prasugrel, también requiere dosis de carga, y si bien redujo en un 19% el riesgo relativo de eventos trombóticos post-procedimiento percutáneo de revascularización, incrementó el sangrado severo y también el sangrado fatal, sin modificar la mortalidad total.

Los datos farmacocinéticos importantes del prasugrel son:  Biodisponibilidad oral cercana al 80%, sin mayor afectación por la presencia de alimento  Vida media de 7 horas  Activación metabólica microsomal, con participación de las enzimas CYP 3A4 y 2B6, y en menor medida, CYP 2C9 y 2C19  Excreción biliar-fecal, sin necesidad de ajuste posológico en presencia de insuficiencia renal.

Algunos estudios preliminares ex-vivo sugerían que el prasugrel sería menos vulnerable a interferencia en su activación metabólica si se lo asocia con omeprazol (datos provistos por investigadores del laboratorio Eli Lilly.

 El prasugrel también fue aprobado en algunos países de Europa, y por ejemplo, en Gran Bretaña exhibe un precio de lista 32% superior al del clopidogrel original (prasugrel 5 o 10 mg x 28 comp: libras esterlinas en Gran Bretaña. En Paraguay esta disponible por Laboratorio Bago.

 Conclusión  El ensayo clinico TRITON-TIMI 38 se realizo en fases:  Fase I: se comparo resultados de carga de antiagregacion plaquetaria de prasugrel x clopidogrel y se constato que el prasugrel, utilizado como monoterapia antiagregante, produce una inhibición más rápida, potente y consistente que el clopidogrel.

 Fase II: Se constato que el prasugrel combinado con aspirina es más eficaz en producir antiagregación plaquetaria rápida y potente, en comparación con la combinación de clopidogrel más aspirina, o con cualquiera de estas drogas separadamente.

 Fase III: Se realizó un ensayo clínico controlado y aleatorizado, a doble ciego, del cual participaron pacientes con SCA. Se los dividió en 2 grupos; un grupo recibió aspirina más prasugrel y el otro, aspirina más clopidogrel. Se detectó en el grupo que recibía prasugrel una disminución de los casos de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (ACV) y muerte por causa cardiovascular, aunque también fue mayor la tasa de complicaciones hemorrágicas. La mortalidad no se redujo. Los pacientes menos beneficiados por el prasugrel fueron los ancianos, los que pesaban menos de 60 kg y aquellos con antecedentes de ACV o accidente isquémico transitorio (AIT). Los individuos más beneficiados fueron los que padecían diabetes mellitus, infarto de miocardio o lesiones que requerían la colocación de un stent.

 Conclusión  Si bien el clopidogrel tiene un papel básico en la antiagregación plaquetaria, es necesario buscar drogas alternativas más eficaces.  Sobre la base de los datos existentes, se debería optar por el prasugrel en determinadas ocasiones. En primer lugar, en pacientes que son sometidos a su primera ICP. En segundo lugar, cuando un sujeto tratado con clopidogrel sufre una trombosis del stent; en este caso se trata de un paciente que no responde a dicho agente. En tercer lugar, en enfermos coronarios diabéticos, teniendo en cuenta que la diabetes es un predictor de trombosis del stent importante, y que en estos pacientes la superioridad del prasugrel por sobre el clopidogrel es clara.

 GRACIAS!!!