ANÁLISIS COSTE UTILIDAD DE LA DETERMINACIÓN DE LA MUTACIÓN BRCA1/2 EN LÍNEA GERMINAL EN MUJERES CON CÁNCER DE OVARIO EPITELIAL EN ESPAÑA. SEOM 2011 VS SEOM 2015 Ana Beatriz Sánchez heras. Hospital general universitario de elche Antonio González Martín. Clínica Universidad de navarra Eloísa Bayo Lozano. Hospital Universitario Virgen de la Macarena Carlota Moya Alarcón. AstraZeneca Margarita Jiménez Torres. Weber Susana Simon Colina. AstraZeneca Almudena González Domínguez. Weber

Disclosure Information Employment: Facultativo Especialista de Departamento. Hospital General Universitario de Elche. Consultant or Advisory Role: Weber Stock Ownership: No Research Funding: Tesaro, Advaxis. Speaking: AstraZeneca, Roche, PharmaMar, Janssen, Grunenthal Grant support: No Other: No

Introducción: evaluación económica en cáncer de ovario y mama Los cánceres de ovario constituyen la 5ª neoplasia más frecuente en mujeres en España El carcinoma de ovario epitelial (COE) es el más frecuente 10-13% Mutaciones en línea germinal de los genes BRCA1 o BRCA2 (Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario) Diagnóstico precoz o prevención mediante cirugías reductoras de riesgo (CRR) No en la población general Si para pacientes con Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario. Indicación de estudio de los genes BRCA1 y BRCA2 el diagnóstico de COE no mucinoso aún sin antecedentes familiares de cáncer de mama (CM) o COE (Guía SEOM 2015) Decisiones de financiación y reembolso de nuevos medicamentos o intervenciones sanitarias Análisis coste-utilidad: Contrasta el coste de una nueva intervención con la ganancia que produce en términos de utilidad, en comparación con las intervenciones ya existentes. Utilidad: años de vida ajustados por calidad (AVAC) Umbral de aceptabilidad del ratio coste-utilidad incremental (RCUI) Los umbrales de aceptabilidad de técnicas de cribado en Europa varían de 35.000€ a 50.000€/AVAC. El cáncer de ovario (CO), en España, es el quinto cáncer más frecuente en la mujer, con una incidencia anual de 3.412 mujeres en 2017. El CO y el cáncer de mama (CM) se asocian a mutaciones genéticas BRCA1 y/o BRCA2 (BRCA1/2).

Justificación y objetivo del estudio El análisis de los genes BRCA1 y BRCA2 permite identificar pacientes con Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario Cirugías reductoras de riesgo y/o cribado para diagnóstico precoz de cáncer de mama y cáncer de ovario, tanto en pacientes como en sus familiares, son eficaces en reducción de mortalidad. El sistema sanitario español incluye en su cartera de servicios el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de estas pacientes. La guía SEOM 2015 recomienda en pacientes con diagnóstico de COE de alto grado no mucinoso el análisis genético en línea germinal de BRCA1 y BRCA2 El objetivo del presente estudio es estimar la eficiencia relativa del test genético BRCA1/2 en línea germinal en mujeres con COE sin antecedentes familiares de COE o CM y sus familiares de primer y segundo grado, en el Sistema Nacional de Salud (SNS) español.

Metodología: fuentes y simulación 1. Fuentes de información: Revisión de la literatura (Medline/Pubmed, Embase y Medes) sobre CO y CM. Guías de práctica clínica sobre el manejo del CO y CM en España. Estadísticas de la población española (Instituto Nacional de Estadística 2017). Tarifas publicadas en los Boletines Oficiales de las Comunidades Autónomas 2. Validación y consenso de la información por un grupo de expertos. 3. Simulación: Pacientes incidentes de COE no mucinoso de alto grado sin antecedentes familiares de CM y/o COE con mutación BRCA1/2 (población índice). Familiares de primer y segundo grado de la población índice. Las fuentes de información utilizadas en el estudio incluyeron las que se señalan en la diapositiva, entre otras. Esta información fue validada y consensuada por un grupo de expertos. Un modelo de simulación previamente desarrollado en Reino Unido para la determinación del coste-efectividad del test genético BRCA1/2, fue adaptado a la situación española. A partir de los datos de epidemiología de la población española, se estimó: 1. Población inicial incidente de COE que se somete al test genético BRCA1/2 en línea germinal, y que da lugar a: - pacientes BRCA1/2-, no se simulan a lo largo del horizonte temporal porque no presentarán diferencias en uso de recursos, costes, ni resultados en salud entre los dos escenarios (solo los costes de realizar el cribado). - pacientes BRCA1/2+ (población índice), que se simula a lo largo del horizonte temporal. Para esta población, se consideran los costes del COE. 2. Familiares de primer grado de la población índice (simulados a lo largo del horizonte temporal) - Si el pariente de primer grado era BRCA1/2+, también se simularon los familiares de segundo grado. - La edad de los familiares simulados al ingresar en el modelo se calculó en relación a la edad de la población índice. Las familiares BRCA1/2+ transicionan a diferentes estados de salud (sin cáncer, COE, CM, COE y CM y muerte) al comienzo de cada ciclo anual. Eccleston A et al. Value Health. 2017 Apr;20(4):567-576.

probabilidades, uso de recursos, costes y utilidades Metodología: probabilidades, uso de recursos, costes y utilidades Se estimaron las probabilidades de desarrollar COE y CM según: edad de la población aceptación de realizarse una CRR riesgo de desarrollar COE o CM tras una CRR. Uso de recursos (SEOM 2015), en base a 2 escenarios: “Con cribado”, incluyendo consejo genético, cribado a largo plazo, CRR, manejo del cáncer y cuidados paliativos, “Sin cribado”, incluyendo el manejo del cáncer y los cuidados paliativos. Los costes se expresaron en euros de 2017 e incluyeron los costes directos sanitarios asociados a los recursos anteriores. Los costes de los años futuros se descontaron con una tasa del 3%. Las utilidades en la población de estudio se reducen debido a1-7: un diagnóstico de cáncer (hasta los 6 años tras el diagnóstico). el diagnóstico de un cáncer secundario CRR Tanto los costes como las utilidades se aplicaron en el año en el que ocurrirían los eventos correspondientes. Para realizar la simulación, fue necesario estimar las probabilidades de desarrollar CO y CM, en función de estos tres parámetros: edad, aceptación de realizarse una CRR y riesgo de desarrollar CO o CM tras CRR. El uso de recursos se analizó en base a los dos escenarios (“con cribado” y “sin cribado”). Los recursos que se han incluido cada escenario se muestran en la diapositiva (SEOM, 2015), pero cabe aclarar que: 1. el consejo genético incluye: - una consulta de consejo genético y - la realización de un test genético BRCA1/2 en línea germinal. 2. el cribado a largo plazo incluye la realización de: - una resonancia magnética y una mamografía anualmente, - determinación del marcador tumoral CA125 y la ecografía transvaginal se imputaron 2 veces/año. 3. las cirugías de reducción del riesgo (CRR): - mastectomía bilateral - salpingooforectomía bilateral. 4. el manejo del cáncer incluye: - el tratamiento, - las hospitalizaciones, - la asistencia en urgencias y - las pruebas de seguimiento. 5. los cuidados paliativos incluyen tanto los asociados al cáncer como los asociados a otras patologías. Los costes y los resultados se aplicaron cuando se produjo el evento correspondiente, teniendo en cuenta que el modelo tiene una "memoria" de los eventos previos de cada individuo. Los familiares no se analizaron hasta alcanzar los 25 años de edad. Kind P et al. Centre for Health Economics, University of York; 1999 [cited 2018 Feb 20]. Report No.: 172chedp. Havrilesky LJ et al. Gynecol Oncol. 2009;113(2):216–20. Peasgood T et al. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2010;10(5):553–66. National Institute for Clinical Excellence (NICE). 2013. Ara R et al. NICE DSU Technical Support Document 12. 2011 [cited 2018 Feb 20]. Grann VR et al. Breast Cancer Res Treat. 2011;125(3):837–47. Sie AS et al. J Genet Couns. 2016;25(3):504–14.

población total (caso base) y análisis de sensibilidad Resultados: población total (caso base) y análisis de sensibilidad Costes sanitarios y Años de Vida Ajustados por Calidad de la población total del periodo de 50 años en ambos escenarios. Parámetros Sin cribado Con cribado Diferencia Consejo genético 0,00 € 1.000.560,64 € CRR 396.130,74 € Cribado a largo plazo 291.974,47 € Manejo del CO y CM 11.599.031,03 € 11.314.827,86 € -284.203,19 € Cuidados paliativos 454.260,13 € 434.403,73 € -19.856,40 € Costes totales 12.053.291,17 € 13.437.897,43 € 1.384.606,26 € AVAC 2.064 2.107,8 43,8 RCUI 31.621,33 €/AVAC En la tabla se muestran los resultados de coste y de calidad de vida de la población total del estudio. Estos resultados constituyen el caso base. Los costes totales tras la implantación del test BRCA1/2 ascienden a 13.437.897,43€ mientras que si no se implanta, serían de 12.053.291,17€. Los AVACs son de 2.107,8 y 2.064,0 respectivamente. El RCUI es de 31.621,33€/AVAC. Algunos parámetros del caso base fueron modificados en un análisis de sensibilidad probabilístico. Se realizaron 5.000 simulaciones, que se representan como puntos morados en el plano coste-efectividad. Como se observa, todas las simulaciones se situaron en la parte superior derecha del plano, lo que significa que el test de cribado en línea germinal BRCA1/2 implica un mayor coste, pero también mejora la calidad de vida de la población del estudio. Los RCUI de las simulaciones se encuentran en un rango comprendido entre 17.366,59€/AVAC hasta 291.254,29€/AVAC. A partir de los resultados de las simulaciones se puede construir una curva de aceptabilidad, en la que se indican los umbrales coste-utilidad incremental de las pruebas de cribado en Europa (30.000€/AVAC y 50.000€/AVAC). Se observó que el 52,52% de las simulaciones están situadas por debajo del umbral de 35.000€/AVAC, que el 60,52% se encuentra por debajo de 37.000€/AVAC y que el 89,12% de las simulaciones está por debajo de 50.000€/AVAC.

población total (caso base) y análisis de sensibilidad Resultados: población total (caso base) y análisis de sensibilidad Se realizó un análisis de sensibilidad probabilístico para evaluar la robustez del modelo. Se realizaron 5.000 simulaciones, situadas en la parte superior derecha del plano coste-efectividad Los RCUI de las simulaciones variaron entre los 17.366,59€/AVAC hasta los 291.254,29€/AVAC PLANO COSTE-EFECTIVIDAD CURVA DE ACEPTABILIDAD En la tabla se muestran los resultados de coste y de calidad de vida de la población total del estudio. Estos resultados constituyen el caso base. Los costes totales tras la implantación del test BRCA1/2 ascienden a 13.437.897,43€ mientras que si no se implanta, serían de 12.053.291,17€. Los AVACs son de 2.107,8 y 2.064,0 respectivamente. El RCUI es de 31.621,33€/AVAC. Algunos parámetros del caso base fueron modificados en un análisis de sensibilidad probabilístico. Se realizaron 5.000 simulaciones, que se representan como puntos morados en el plano coste-efectividad. Como se observa, todas las simulaciones se situaron en la parte superior derecha del plano, lo que significa que el test de cribado en línea germinal BRCA1/2 implica un mayor coste, pero también mejora la calidad de vida de la población del estudio. Los RCUI de las simulaciones se encuentran en un rango comprendido entre 17.366,59€/AVAC hasta 291.254,29€/AVAC. A partir de los resultados de las simulaciones se puede construir una curva de aceptabilidad, en la que se indican los umbrales coste-utilidad incremental de las pruebas de cribado en Europa (30.000€/AVAC y 50.000€/AVAC). Se observó que el 52,52% de las simulaciones están situadas por debajo del umbral de 35.000€/AVAC, que el 60,52% se encuentra por debajo de 37.000€/AVAC y que el 89,12% de las simulaciones está por debajo de 50.000€/AVAC.

Conclusiones Realizar el test genético de mutación BRCA1/2 en línea germinal en mujeres con COE no mucinoso de alto grado sin antecedentes familiares: Es una intervención altamente coste-efectiva frente a los umbrales europeos referentes al cribado (35.000-50.000€/AVAC), con un RCUI de 31.621,33€/AVAC. El análisis de sensibilidad probabilístico mostró que el test genético BRCA1/2 es coste-efectivo en el 52,52% de los casos, con un umbral de 35.000€/AVAC. El cribado en familiares mediante estudio genético directo de mutación BRCA1/2 reduciría: Incidencia del CM y COE Costes del abordaje terapéutico del CM y COE Tasas de mortalidad del CM y COE La inversión en técnicas de diagnostico precoz permitiría: Dirigir el tratamiento de los nuevos casos detectados Mejorar la calidad de vida de las pacientes Reducir la carga de la enfermedad Mejorar la supervivencia libre de progresión y supervivencia global