RECAÍDA PRECOZ DE CÁNCER DE OVARIO SIN OPCIÓN A PLATINO Elena García-Martínez Hospital U Morales Meseguer. Murcia

Disclosure Information Employment: None Consultant or Advisory Role: Roche Stock Ownership: None Research Funding: Roche Speaking: Roche, Phamamar, Celgene, Novartis Grant support: None Other: Financial support for attending symposiums (Roche, Pharmamar, Astra Zeneca, Pfizer, Bristol, MSD) Financial support for educational programs (Astra Zeneca, Pharmamar)

Agenda Introducción Tratamiento QT Tratamiento biológico Nuevos fármacos Inmunoterapia

Introducción ¿Debemos de tratar siempre a una paciente con recaída precoz?. ¿Que objetivo tenemos con el tratamiento en una recaída precoz? ¿Que debemos de valorar antes de iniciar el tratamiento? PS N Líneas Preferencia de la paciente Toxicidad residual ¿Cuando debemos derivar a unidad de cuidados paliativos? ¿Cuando debemos de parar el tratamiento?

E. García-Martínez SEOM 2017 Introducción E. García-Martínez SEOM 2017

Introducción Bookman GO 2017 Hanker Ann Oncol 2012; Herzog and Monk Gynecologic Oncology Research and Practice 2017

Roncolato Annals Oncol 2017, Lee ASCO 2015 Introducción Roncolato Annals Oncol 2017, Lee ASCO 2015

Roncolato Annals Oncol 2017, Lee ASCO 2015 Introducción Roncolato Annals Oncol 2017, Lee ASCO 2015

¿Cuando debemos de parar el tratamiento? The Gynecologic Cancer InterGroup Symptom Benefit Study (GCIG SBS) ANZGOG and the GCIG Symptom Benefit Committee N 545 46% en progresión a la línea anterior de tratamiento Roncolato The Oncologist 2017

Agenda Tratamiento QT Introducción Tratamiento biológico Nuevos fármacos Inmunoterapia

Tratamiento quimioterapia Santaballa Clin Transl Oncol 2016 NCCN 2018

Tratamiento quimioterapia MONOTERAPIA MEJOR QUE COMBINACIONES RR (%) SG (meses) Taxol Ten Bokkel 2004 6.7-17 9-10 Topotecan Gordon 2004 8-13.3 10 Caelyx Mutch 2006 8-16 8.7-13 Gemcitabina Ferrandina 2008 6.1 12.7 Etopósido Ciclofosfamida metronómica Sánchez y Mendiola 2010 15% Trabectedina Adam GO 2017, Marchetti Oncology 2017 5-10% 50% EE 16.2

Tratamiento quimioterapia Bookman GO 2017

Tratamiento biológico Agenda Introducción Tratamiento QT Tratamiento biológico Nuevos fármacos Inmunoterapia

Tratamiento quimioterapia Taxol vs Taxol-Bevacizumab Caelyx Vs Caelyx-Bevacizumab Topotecan Topotecan-Bevacizumab SLE 3.9 vs 10.4 HR 0.46 3.5 vs 5.4 HR 0.57 2.1 vs 5.8 HR 0.32 SG 13.2 vs 22.4 HR 0.65 13.7 vs 14.1 HR 0.91 13.3 vs 13.8m HR 1.09 Poveda 2015 Pujalde 2014

Tratamiento quimioterapia Paclitaxel vs Paclitaxel-Bevacizumab PFS OS Poveda 2015 Pujalde 2014

Tratamiento biológico Monk Lancet Oncol 2014

Olaparib Tratamiento biológico. Inhibidores PARP Ca Ovario BRCAm N (>2líneas) 137. 33% Respuestas N 46 Ca Ovario BRCAm Olaparib Total Sensibles Resistentes Refractarias Desconocidas PFS 6.7 m P Sensible 9.4m P Resistente 5.5m Domchek Gynecol Oncol 2016

Rucaparib Tratamiento biológico. Inhibidores PARP Ca Ovario BRCAm Oza Gynecol Oncol 2017

Niraparib Tratamiento biológico. Inhibidores PARP Estudio QUADRA N 463 Pacientes en recaída que hubieran recibido 3 líneas previas Respuesta al menos 6 meses a primera línea de platino Moore ASCO 2018

Niraparib Tratamiento biológico. Inhibidores PARP Estudio QUADRA N 463 Pacientes en recaída que hubieran recibido 3 líneas previas Respuesta al menos 6 meses a primera línea de platino Beneficio clínico (RC + RP + EE al menos 16 semanas) Moore ASCO 2018

Tratamiento biológico. Combinaciones con IPARP en recaídas platino resistentes Combinación Estudio QUIMIOTERAPIA Olaparib Caelyx ROLANDO ANTIANGIOGÉNICOS Cediranib Fase II NRG-GY005 (COCOS) INMUNOTERAPIA Niraparib Pembrolizumab TOPACIO/Keynote 162

Combinaciones IPARPs - QT PI Dr Perez Fidalgo

Combinaciones IPARPs - Antiangiogénicos Cediranib 30mg c/24h Olaparib 200mg c/12h Liu ASCO.. Matulonis 2018

Combinaciones IPARPs - Antiangiogénicos Cediranib 30mg c/24h Olaparin 200mg c/12h gBRCAm RR 60% (3/5) PD 0% (0/5) gBRCAwt RR 18% (4/22) PD 13,6% (3/22) Liu ASCO.. Matulonis 2018

Combinaciones IPARPs - Antiangiogénicos NRG-GY005: A Randomized Phase II/III Study of the Combination of Cediranib and Olaparib Compared to Cediranib or Olaparib Alone, or Standard of Care Chemotherapy in Women With Recurrent Platinum-Resistant or -Refractory Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer (COCOS)

Combinaciones IPARPs - Inmunoterapia Refractarios 29% BRCAwt 77% Duración de respuesta 9,3m

Combinaciones IPARPs - Inmunoterapia Refractarios 29% BRCAwt 77% Duración de respuesta 9,3m

Agenda Nuevos fármacos Introducción Tratamiento QT Tratamiento biológico Nuevos fármacos Inmunoterapia

LURBINECTEDINA: Inhibidor de RNA polimerasa MIRVETUXIMAB: Anticuerpo conjugado que une: Anti Receptor Folato α DM4 : Desestabilizador de tubulina PREXASERTIB: Inhibidor de checkpoint Kinasa 1

LURBINECTEDINA: Inhibidor de RNA polimerasa MIRVETUXIMAB: Anticuerpo conjugado que une: Anti Receptor Folato α DM4 : Desestabilizador de tubulina PREXASERTIB: Inhibidor de checkpoint Kinasa 1

LURBINECTEDINA: Inhibidor de RNA polimerasa MIRVETUXIMAB: Anticuerpo conjugado que une: Anti Receptor Folato α DM4 : Desestabilizador de tubulina PREXASERTIB: Inhibidor de checkpoint Kinasa 1

Nuevos tratamientos Lurbinectedina Mirvetuximab Prexasertib Mec. acción Inhibidor RNA polimerasa Anticuerpo conjugado: AntiReceptor Folato y DM4 Inhibidor de Checkpoint Kinasa 1 3,2 mg/m2 iv 1h c/21d 6 mg/m2 iv 1h c/21d 105 mg/m2 iv 1h c/14d Estudio Fase II Poveda Ann Oncol 2017 Moore JCO 2017 Fase I/II O´Malley ASCO 2017 Lee Lancet Oncol 2018 Recaídas >6m/<6m 0/100% (43% refractarias) Monoterapia 21%/75% Líneas 30% 1L, 47%2L,23%3L 24% 2-3L, 50% >4L 7% 1L, 18% 2L, 75% >3L RR 3%RC, 13%RP, 50%EE 26% (39% en 1-3L) 33% 58% RP+EE en Resistentes SLE 5,7m 4,8m (6,7m en 1-3L) 7,4m

Nuevos tratamientos Lurbinectedina Mirvetuximab Prexasertib Mec. acción Inhibidor RNA polimerasa Anticuerpo conjugado: AntiReceptor Folato y DM4 Inhibidor de Checkpoint Kinasa 1 3,2 mg/m2 iv 1h c/21d 6 mg/m2 iv 1h c/21d 105 mg/m2 iv 1h c/14d Estudio Fase II Poveda Ann Oncol 2017 Moore JCO 2017 Fase I/II O´Malley ASCO 2017 Lee Lancet Oncol 2018 Recaídas >6m/<6m 0/100% (43% refractarias) Monoterapia 21%/75% Líneas 30% 1L, 47%2L,23%3L 24% 2-3L, 50% >4L 7% 1L, 18% 2L, 75% >3L RR 3%RC, 13%RP, 50%EE 26% (39% en 1-3L) 33% 58% RP+EE en Resistentes SLE 5,7m 4,8m (6,7m en 1-3L) 7,4m

Nuevos tratamientos Lurbinectedina Mirvetuximab Prexasertib Mec. acción Inhibidor RNA polimerasa Anticuerpo conjugado: AntiReceptor Folato y DM4 Inhibidor de Checkpoint Kinasa 1 3,2 mg/m2 iv 1h c/21d 6 mg/m2 iv 1h c/21d 105 mg/m2 iv 1h c/14d Estudio Fase II Poveda Ann Oncol 2017 Moore JCO 2017 Fase I/II O´Malley ASCO 2017 Lee Lancet Oncol 2018 Recaídas >6m/<6m 0/100% (43% refractarias) Monoterapia 21%/75% Líneas 30% 1L, 47%2L,23%3L 24% 2-3L, 50% >4L 7% 1L, 18% 2L, 75% >3L RR 3%RC, 13%RP, 50%EE 26% (39% en 1-3L) 33% 58% RP+EE en Resistentes SLE 5,7m 4,8m (6,7m en 1-3L) 7,4m

MIRVETUXIMAB EN MONOTERAPIA Moore JCO 2017

Bevacizumab Carboplatino PLD MIRVETUXIMAB EN COMBINACIÓN Estudio Fase IB. FORWARD II MIRVETUXIMAB EN MONOTERAPIA Bevacizumab Carboplatino PLD RR 29% 65% 13% SLE 9,5 m 12m 7m O´Malley ASCO 2017 Moore JCO 2017

Bevacizumab MIRVETUXIMAB EN COMBINACIÓN Estudio Fase IB. FORWARD II EN MONOTERAPIA Bevacizumab Carboplatino PLD RR 29% 65% 13% SLE 9,5 m 12m 7m Bevacizumab O´Malley ASCO 2017 Moore JCO 2017 O´Malley ASCO 2018

Nuevos tratamientos Lurbinectedina Mirvetuximab Prexasertib Mec. acción Inhibidor RNA polimerasa Anticuerpo conjugado: AntiReceptor Folato y DM4 Inhibidor de Checkpoint Kinasa 1 3,2 mg/m2 iv 1h c/21d 6 mg/m2 iv 1h c/21d 105 mg/m2 iv 1h c/14d Estudio Fase II Poveda Ann Oncol 2017 Moore JCO 2017 Fase I/II O´Malley ASCO 2017 Lee Lancet Oncol 2018 Recaídas >6m/<6m 0/100% (43% refractarias) Monoterapia 21%/75% Líneas 30% 1L, 47%2L,23%3L 24% 2-3L, 50% >4L 7% 1L, 18% 2L, 75% >3L RR 3%RC, 13%RP, 50%EE 26% (39% en 1-3L) 33% 58% RP+EE en Resistentes SLE 5,7m 4,8m (6,7m en 1-3L) 7,4m

Inmunoterapia Agenda Introducción Tratamiento QT Tratamiento biológico Nuevos fármacos Inmunoterapia

Inmunoterapia Nivolumab FASE II Recaída platino Resistente Hamanishi JCO 2015

>50% Platino resistentes Matulonis ASCO 2018

Inmunoterapia >50% Platino resistentes Matulonis ASCO 2018

Recaída platino resistente cáncer de ovario AVELUMAB ATEZOLIZUMAB JAVELIN 200 AGO-OVAR 2.29 ClinicalTrials.gov

ClinicalTrials.gov ESTUDIO Combinaciones con Anti-PD1 ESTUDIO TIPO NCT02608684 A Study of Pembrolizumab With Standard Treatment in Patients With Recurrent Platinum-resistant Ovarian Cancer (Cisplatino-Gemcitabina-Pembro) Fase II NCT02440425 Dose Dense Paclitaxel With Pembrolizumab (MK-3475) in Platinum Resistant Ovarian Cancer NCT02900560 Study of Pembrolizumab With or Without CC-486 in Patients With Platinum-resistant Ovarian Cancer NCT02865811 Pembrolizumab Combined With PLD For Recurrent Platinum Resistant Ovarian, Fallopian Tube Or Peritoneal Cancer NCT02575807 Safety and Efficacy of CRS-207 With Epacadostat in Platinum Resistant Ovarian, Fallopian or Peritoneal Cancer Fase I-II ESTUDIO Combinaciones con Anti-PDL1 TIPO NCT02659384 Anti-programmed Cell Death-1 Ligand 1 (aPDL-1) Antibody Atezolizumab, Bevacizumab and Acetylsalicylic Acid in Recurrent Platinum Resistant Ovarian Cancer Fase II NCT03206047 Atezolizumab, Guadecitabine, and CDX-1401 Vaccine in Treating Patients With Recurrent Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer Fase I-II NCT02431559 A Phase 1/2 Study of Motolimod (VTX-2337) and MEDI4736 in Subjects With Recurrent, Platinum- Resistant Ovarian Cancer for Whom Pegylated Liposomal Doxorubicin (PLD) is Indicated NCT03026062 Trial of Durvalumab (MEDI4736) and Tremelimumab Administered in Combination Versus Sequentially in Recurrent Platinum-Resistant Epithelial Ovarian Cancer NCT03283943 PDL-1 Inhibition and Focal Sensitizing Radiotherapy in Recurrent Ovarian/Primary Peritoneal/Fallopian Tube Cancers. Fase I NCT02764333 TPIV200/huFR-1 (A Multi-Epitope Anti-Folate Receptor Vaccine) Plus Anti-PD-L1 MEDI4736 (Durvalumab) in Patients With Platinum Resistant Ovarian Cancer ClinicalTrials.gov

Conclusiones ¿Debemos de tratar siempre a una paciente con recaída precoz?. ¿Que objetivo tenemos con el tratamiento en una recaída precoz? ¿Que debemos de valorar antes de iniciar el tratamiento? PS N Líneas Preferencia de la paciente Toxicidad residual ¿Cuando debemos derivar a unidad de cuidados paliativos? ¿Cuando debemos de parar el tratamiento? Existe beneficio en términos de supervivencia en el tratamiento de la recaída precoz. Pero… Debemos seleccionar a las pacientes candidatas a tratamiento activo Debemos individualizar el tratamiento de las recaídas no susceptibles de tratamiento a platino

Conclusiones Tratamiento QT Tratamiento biológico Antiangiogénicos Inhibidores de PARP Nuevos fármacos Lurbinectedina Mirvetuximab Prexasertib Inmunoterapia Futuro en el tratamiento de las recaídas precoces: Las combinaciones de los diferentes tratamientos biológicos y/o inmunoterapia Nuevos fármacos en monoterapia y en combinación

Gracias