Metodología de la Investigación en RWD. Propensity Score y más allá. Alfonso Muriel Unidad de bioestadística clínica. Hospital Ramón y Cajal. IRYCIS. CIBERESP

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Causalidad en Investigación Médica A menudo se quiere establecer la asociación causal entre un tratamiento/exposición y un evento El estudio recomendado para inferencia causal es el ensayo clínico Resultado Muestra Tratamiento Placebo

Los ensayos clínicos no siempre son posibles Por no ser factible Estudios de una enfermedad / evento poco frecuente, tamaño muestral muy grande Seguimiento muy prolongado Por no ser éticos No se puede estudiar el efecto del tábaco en el cáncer de pulmón O de vivir cerca de una central nuclear en el desarrollo de un linfoma ¿Hay Alternativa? Estudios Observacionales

Tipos de datos en estudios observacionales Datos de investigación Recogidos especificamente para una investigación Diseño: Estudios de Cohortes, Casos y controles, … Biobancos Registros clínicos: Fármacos, Por enfermedad, …. Otros datos “Real world data “ “Big Data” Recogidos con otros propósitos Diseño: ? Base de datos de SS, INE, accidentes de trabajo Registros administrativos: HCE, fármacos, vacunas, prótesis… Google, tarjetas de crédito, fidelización, APPs, Amazon…

RWD: Puede contestar otras preguntas Efectividad vs eficacia, escenarios clínicos diferentes, pacientes observados práctica clínica Comparación con múltiples alternativas, más allá del uso del placebo Inclusión de beneficios y daños a largo plazo Resultados informados por los pacientes, calidad de vida y síntomas Datos de los costes de los servicios de salud y evaluación económica Información de como un producto es prescrito en la practica clinica y cual es la adherencia al mismo

Pasos a seguir para realizar un ensayo clínico Establecer criterios de inclusión Describir y justificar los tratamientos utilizados Asignación aleatoria de los tratamientos Establecer el tiempo de inicio y fin del seguimiento Definir los outcomes Definir el plan de análisis y contraste causal Aspectos éticos, seguro, regulatorios

Pasos a seguir para realizar un estudio observacional Establecer criterios de inclusión Describir y justificar los tratamientos utilizados Asignación aleatoria de los tratamientos Establecer el tiempo de inicio y fin del seguimiento Definir los outcomes Definir el plan de análisis y contraste causal Aspectos éticos, seguro, regulatorios

Sesgos en estudios observacionales Sesgo de confusión, la asignación al tratamiento no se realiza al azar Hay variables del paciente o médico que se asocian con el tratamiento recibido y/o con el outcome Sesgo de selección, los pacientes están expuestos al tratamiento en el momento 0 Sesgo de tiempo inmortal, Período de seguimiento de una cohorte o un período de observación, durante el cual el evento no puede ocurrir

Ejemplo: Estatinas y mortalidad en pacientes con cáncer En estudios observacionales de pacientes con cáncer el uso de estatinas se asocia con una reducción de un 18% - 44% de la mortalidad En ensayos clínicos en pacientes sin cáncer la reducción es del 15% ¿Las estatinas protegen más a los pacientes con cáncer?

Datos observacionales SEER-Medicare SEER: El Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) proporciona información sobre estadísticas de cáncer en un esfuerzo por reducir la carga de cáncer entre la población de EEUU Contiene variables demográficas y variables especificas del tumor recogidas en 17 registros de cáncer en 12 estados de EEUU U.S. Medicare, seguro de salud para los estadounidenses de 65 años o más que hayan trabajado y pagado en el sistema a través del impuesto a la nómina. Además jóvenes discapacitados, Enfermos renales terminales y ELA Contiene información de servicios recibidos (Ejem. consumo de estatinas y muerte) SEER y Medicare fueron combinados para esta investigación

Posibles sesgos Estatinas De confusión, incorrecto ajuste por factores asociados con el inicio de estatinas y con la interrumpción de estatinas tras su comienzo Sesgo de selección, cometido por la inclusion de usuarios de estatinas en el tiempo del diagnóstico del cancer Sesgo de tiempo inmortal, debido a definir como usuarios de estatinas aquellos que sobreviven durante parte del seguimiento

Sesgo de confusión: Herramientas Emparejar: Casos y Controles Tratados vs no tratados Ajustar por confusores Modelos de regresión Estratificación Índice de Propensión Variables instrumentales Modelo marginal estructural Regresión discontinua

Índice de propensión(Rosenbaum, 1983) Construir a partir del conjunto de variables predictoras OBSERVADAS Y MEDIDAS una función de todas ellas que estime la probabilidad (“propensión”) que tienen los pacientes de ser asignados al tratamiento ( exposición, programa o característica) Modelo de regresión logística con variable Dependiente= tratamiento y vars. Indep.= todas las demás Guardamos la probabilidad predicha por este modelo, esta probabilidad refleja el P. Score de cada paciente de ser tratado

Ajuste por índice de propensión Planteamos un modelo en el que la variable dependiente es el evento, la independiente el tratamiento y ajustamos mediante PS Emparejamiento, dado un tratado buscamos 1 o varios no tratados con el “mismo” PS( prob) Estratificación, se divide el PS en quintiles y se estima la asociación tto vs evento estratificada Ponderación, ponderamos la asociación entre el tto. y el evento por un peso basado en la PS predicha El peso es 1/p en los tratados y 1 /(1-p) en los no tratados

Variables instrumentales Variable que se asocia con una intervención pero no con el outcome de forma directa La variable instrumental no depende de otros confusores conocidos Ejemplo: Distancia a un centro con servicio de cateterismo

Modelo marginal estructural Efecto causal de un tratamiento en presencia de confusores tiempo dependientes L0 L1 A0 Y A1

Modelo marginal estructural Y A1 A: IECA –BB L: Anthracycline/ Trastuzumab, HTA… American Journal of Clinical Oncology Volume 41, Number 9, September 2018

Modelo marginal estructural Y A1 A: Aspirina L: IAM, Hemorragia, HTA…

Regresión discontinua La exposición de interés se asigna, según el valor de una variable aleatoria continua, si esta variable cae por encima o por debajo de un determinado valor umbral

Regresión discontinua JAMA Oncology October 2015 Volume 1, Number 7 For prostate cancer–specific mortality, the trend was toward increased mortality at the cutoff, which is opposite of what would be expected if there were a benefit to screening.

Sesgo de tiempo inmortal Período de seguimiento de una cohorte o un período de observación, durante el cual el evento no puede ocurrir Por ejemplo en el período entre el ingreso en la cohorte y la primera prescripción del fármaco de interés estará necesariamente libre de acontecimientos Definir adeucuadamente el tiempo cero, comienzo del seguimiento, es crucial Sencillo en estudios aleatorizados (tiempo desde aleatorización, tiempo desde primera toma de fármaco) En el estudio de estatinas en pacientes con cancer, tiempo de diagnóstico de cancer Hernán et al. J Clin Epidemiol 2016; 79:70-75.

Gracias por su atención