TERAPIA ADYUVANTE EN MELANOMA DE ALTO RIESGO Iván Márquez Rodas Servicio de Oncología Médica Hospital General Universitario Gregorio Marañón 28-9-2018

DISCLOSURES Advisory role: Amgen, BMS, GSK, Novartis, MSD, Roche, Pierre Fabre, Bioncotech, Incyte Honoraria : BMS, GSK, Roche, Celgene, MSD, Amgen, Novartis Clinical trial participation as PI: BMS, GSK, Roche, Novartis, MSD, Amgen, Ab Science, Bioncotech, Aduro

EL RIESGO EN CONTEXTO: TODOS LOS ENSAYOS QUE VAMOS A DISCUTIR UTILIZAN ESTA CLASIFICACIÓN AJCC 7 ADEMÁS, LOS ESTADIOS IIIA SON DE VERDAD: >1 MM Balch 2009 JCO

LA ADYUVANCIA EN CONTEXTO HISTÓRICO: INTERFERÓN A largo plazo este beneficio se pierde Y es muy escaso en el metaanálisis Esto hace que muchos estudios consideren a IFN alpha como no estándar, y el brazo control sea placebo Kirkwood 1996 JCO Espinosa 2016 Mel Res

¿HAY HUECO PARA INTERFERÓN? Primera conclusión: se podrían haber gastado algo de grant en poner colores En términos de supervivencia global, 2,6% de probabilidad extra de estar vivo, Estadísticamente significativo - A los 5 años, 49,1% vs 46,1% - Mayor beneficio en ulceración - Difícil defender esta diferencia tan pequeña Ives 2017 Eur J Cancer

¿DIFÍCIL DE DEFENDER? Von Minckwitz NEJM 2017

SECUENCIA LÓGICA Si asumimos que interferón no es comparador adecuado, explica por qué la mayoría de ensayos el comparador es placebo Si asumimos el impacto en SG de las nuevas terapias, y que este impacto ha sido descrito de forma secuencial, explica las distintas ramas experimentales Ipilimumab es mejor que gp100 Vemurafenib es mejor que DTIC Dabra y trame es mejor que dabra o vemu Pembro o nivo son mejores que ipi

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EORTC 18071/CA184-029: Study Design Randomized, double-blind, phase 3 study evaluating the efficacy and safety of ipilimumab in the adjuvant setting for high-risk melanoma INDUCTION Ipilimumab 10 mg/kg Q3W × 4 High-risk, stage III, completely resected melanoma INDUCTION Placebo R MAINTENANCE Q12W up to 3 years MAINTENANCE Placebo N = 475 N = 951 N = 476 Week 1 Week 12 Week 24 Treatment up to a maximum of 3 years, or until disease progression, intolerable toxicity, or withdrawal Stratification factors Stage (IIIA vs IIIB vs IIIC 1-3 positive lymph nodes vs IIIC ≥4 positive lymph nodes) Regions (North America, European countries, and Australia) Enrollment Period: June 2008 to July 2011 Q3W = every 3 weeks; Q12W = every 12 weeks; R = randomization. Eggermont et al ESMO 2016

Patients Alive and Without Recurrence (%) Years 1 2 3 4 5 6 7 8 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 O N Number of patients at risk 264 475 283 217 184 161 77 13 323 476 261 199 154 133 65 17 Ipilimumab Placebo RFS (per IRC) Ipilimumab Placebo Events/patients 264/475 323/476 HR (95% CI)a 0.76 (0.64, 0.89) Log-rank P valuea 0.0008 Median RFS, months (95% CI) 27.6 (19.3, 37.2) 17.1 (13.6, 21.6) aStratified by stage provided at randomization. CI = confidence interval. Patients Alive and Without Recurrence (%) 41% 30% Eggermont et al ESMO 2016

OS Years 1 2 3 4 5 6 7 8 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 O N Number of patients at risk 162 475 431 369 325 290 199 62 214 476 413 348 297 273 178 58 Ipilimumab Placebo Ipilimumab Placebo Deaths/patients 162/475 214/476 HR (95.1% CI)a 0.72 (0.58, 0.88) Log-rank P valuea 0.001 aStratified by stage provided at randomization. 65% 54% Patients Alive (%) Eggermont et al ESMO 2016

Safety Summary Ipilimumab (n = 471) Placebo (n = 474) Any Grade Grade 3/4 Any grade Any AE, % 98.7 54.1 91.1 26.2 Treatment-related AE, % 94.1 45.4 59.9 4.0 Treatment-related AE leading to discontinuation, % 48.0 32.9 1.5 0.6 Any immune-related AE, % 90.4 41.6 39.7 2.7 No new deaths due to drug-related AEs compared with the primary analysis 5 patients (1.1%) in the ipilimumab group 3 patients with colitis (2 with gastrointestinal perforations) 1 patient with myocarditis 1 patient had multiorgan failure with Guillain-Barré syndrome No deaths related to study drug in the placebo group Eggermont et al ESMO 2016 12

Presented By Ahmad Tarhini at 2017 ASCO Annual Meeting Preliminary Safety and Efficacy of the Ipilimumab Arms in U.S. Intergroup E1609: A Phase III of Adjuvant Ipilimumab (3 or 10 mg/kg) vs. High-Dose Interferon α-2b for Resected High-Risk Melanoma Presented By Ahmad Tarhini at 2017 ASCO Annual Meeting

Intergroup E1609: Study Design and Accrual Presented By Ahmad Tarhini at 2017 ASCO Annual Meeting

Presented By Ahmad Tarhini at 2017 ASCO Annual Meeting RFS: Ipi10 vs. Ipi3<br />(Concurrently randomized patients)<br /> Presented By Ahmad Tarhini at 2017 ASCO Annual Meeting

Presented By Ahmad Tarhini at 2017 ASCO Annual Meeting Slide 15 Presented By Ahmad Tarhini at 2017 ASCO Annual Meeting

¿DÓNDE ESTÁ EL INTERFERÓN? ivanpantic ¿DÓNDE ESTÁ EL INTERFERÓN?

Lewis ESMO 2017

Lewis ESMO 2017

Lewis ESMO 2017

Lewis ESMO 2017

SEGURIDAD Lewis ESMO 2017

Hauschild ESMO 2017

SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD Long 2017 NEJM

ACTUALIZACIÓN FICHA TÉNICA EMA

SUPERVIVENCIA GLOBAL Long 2017 NEJM

Hauschild ESMO 2017

SEGURIDAD Long 2017 NEJM

Presented By Jeffrey Weber at 2018 ASCO Annual Meeting Adjuvant Therapy With Nivolumab Versus Ipilimumab After Complete Resection of Stage III/IV Melanoma: Updated Results from a <br />Phase 3 Trial (CheckMate 238) Presented By Jeffrey Weber at 2018 ASCO Annual Meeting

CheckMate 238: Study Design Presented By Jeffrey Weber at 2018 ASCO Annual Meeting

Presented By Jeffrey Weber at 2018 ASCO Annual Meeting Slide 7 Presented By Jeffrey Weber at 2018 ASCO Annual Meeting

RFS: Prespecified Subgroups Presented By Jeffrey Weber at 2018 ASCO Annual Meeting

Weber 2017 NEJM

IIIB-IIIC: 277 NIVO VS 365 PLACEBO DFS% Noor Shoushtari ASCO 2018

¿QUÉ GRANDES DUDAS NOS QUEDAN? ¿Es mejor tratar desde el principio o tratar a la recurrencia? En terapia dirigida pareciera que sí; en inmuno no está tan claro KN-054 nos lo resolverá ¿Duración del tratamiento? En terapia dirigida, sería interesante 1 año vs 2 años En inmunoterapia, sería interesante 1 año vs 6 meses ¿Qué pasa con los estadios II? KN-716 ENSAYO ABIERTO EN ESPAÑA (IIB Y IIC, PEMBRO VS PLACEBO X 1 AÑO, CROSSOVER) ¿Inmuno o terapia dirigida en BRAF mutado? ENSAYO CLÍNICO ES IMPRESCINDIBLE

¿INMUNO O TERAPIA DIRIGIDA? PROS INMUNO -MENOS EFECTOS 2º Y MENOS ABANDONO LAS CURVAS PARECEN APLANARSE ANTES?? PROS TERAPIA DIRIGIDA MÁS SEGUIMIENTO IMPACTO SG (OJO, SIN ALCANZAR LA p pre-especificada) TE LO TOMAS EN CASA Modificado de Michielin 2018 ASCO (en su presentación, PONE LA CURVA GENERAL DE PEMBRO, AQUÍ ESTÁ LA DE BRAF+) Basado en Combi AD y KN-054

EN CASO DE DECIDIRSE POR INMUNO, ¿QUÉ INMUNO? Pembro: IIIA (>1mm) Nivo: IV resecado ¿IIIB-IIIC?: ¿Nivo o pembro?

PEMBROLIZUMAB Eggermont AACR 2018 NIVOLUMAB Weber ASCO 2018

EL MÁS BARATO

¿Y AHORA QUÉ HACEMOS? SEGÚN DISPONIBILIDAD… II IIIA (>1mm) IIIB IIIC IV ¿IFN a en ulcerados? Ensayos!! Pembro (BRAF+/-) Dabra+Tram (BRAF+) Nivo/Pembr (BRAF+/-) Dabra+Tram (BRAF+) Nivo/Pembr (BRAF+/-) Dabra+Tram (BRAF+) Nivo The adyuIVANtometer ©

¡MUCHAS GRACIAS! @GrupoMelanoma @ivanpantic1980