Revisión bibliográfica 2º trimestre 2017 Diana Moreno Muñoz Oncología Médica HUFundación Alcorcón

Neoadyuvancia

Her2 negativo D-FEC vs beva+D-FEC 800 pacientes >2 cm +/- N+ Ya demostró aumento de RPc (22% vs 17% P=0.03) (obj 1º) Earl HM y cols, Abril-17

Objetivos secundarios

Bevacizumab aumenta la tasa de RPc pero esto no se traduce en mejora de SLE ni SG ¿Efecto antiangiogénico sobre tumor primario, pero no sobre enfermedad micrometasásica?

Inumonología Los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) se están estudiando como marcadores pronóstico y predictivos para el cáncer de mama. En los tumores her2 positivos aparecen infiltrados inmunes en el 10-21%. Ya se ha visto que niveles basales de TIL altos se asocian con mejores resultados en pacientes con ca de mama precoz HER2-positivo. Sin embargo, la magnitud de esta asociación y si este efecto podría diferir en función del tipo de anti-HER2 administrado sigue siendo controvertido. Objetivo: Investigar la asociación entre la presencia de TIL basal y la RPc tras neoadyuvancia con QT + trastuzumab/lapatinib en monoterapia o en combinación.

5 estudios incluidos (N = 1.256 pacientes) CherLOB : QT(paclitaxel seguido de FEC) + trastuzumab y/o lapatinib) GeparQuattro trastuzumab+QT (EC seguido de docetaxel vs docetaxel + capecitabina vs docetaxel seguido de capecitabina GeparQuinto QT (EC seguido de docetaxel) + trastuzumab o lapatinib GeparSixto QT (paclitaxel+doxo peg+/- carboplatino)+ trastuzumab + lapatinib NeoALTTO trastuzumab y/o lapatinib + QT (paclitaxel y FEC tras qx)

Asociación entre el subgrupo de TIL (alto/no alto) y RPc en toda la población del estudio (cualquier QT y cualquier antiHer2)

Alto indice de TIL se asocia con mayores tasas de RPc al margen del tratamiento empleado Asociación entre el subgrupo de TIL (alto/no alto) y RPc en función de antiHer2 recibido Asociación entre el subgrupo de TIL (alto/no alto) y RPc en función de quimioterapia recibida

Adyuvancia

CMM her 2- tasa de RPc del 13-22% Her2 negativo CREATE-X CMM her 2- tasa de RPc del 13-22% Riesgo de recaída con enfermedad residual tras A y T es del 20-30% Antraciclinas y/o taxanos (si N+ se recomendaban ambos) 6-8 ciclos. Se permitía HT concomitante.

N 910

31% TN SLE a 5 años 74.1% vs 67.6% SG a 5 años 89.2% vs 83.6%

Capecitabina es eficaz como tratamento adyuvante en pacientes con ca de mama Her2 negativo con enfermedad residual tras neoadyuvancia (con antraciclinas, taxanos o ambos), prolongando la SLP y SG. Síndrome mano pie 73.4% (G3 11.1%)

Trastuzumab 1 año vs trastuzumab 2 años vs observación Her2 positivo 63% 69% 63% 5099 pacientes Trastuzumab 1 año vs trastuzumab 2 años vs observación Obj 1º SLE 52% crossover 63% Trastuzumab disminuye un 24% el riesgo de recaída en comparación con observación

Más efectos secundarios cardiacos 4.4 vs 7.3% RH- SG 72% 70% 66% RH+ 67% Más efectos secundarios cardiacos 4.4 vs 7.3% (poco sintomáticos,disminución 10 puntos de FEVI,<50%) RH- 59%

Her2 positivo N 549 Obj 1º: RPc

Efectos secundarios similares CTP6 Trastuzumab CTP6 es equivalente a trastuzumab en cuanto a eficacia y toxicidad.

Her2 positivo Objetivo 1º SLEI N+ N- si>1cm Si 0.5-1cm + RH-, G3 o <35 años FEVI>55% Objetivo 1º SLEI

La adición de pertuzumab a QT y trastuzumab en adyuvancia aumenta SLEI en ca de mama operable her2+, sugeriéndose una mayor la ganancia en casos de N+ y RH-

triple negativo QT +/- 1 año de BVZ N 2591 Mediana de 56 m de seguimiento SLEI SG

Ibandronate 2 años vs observación Obj 1º SLE iddEPC1 vs ddEC-PwX2 Ibandronate 2 años vs observación Obj 1º SLE 1. epirrubicina (E) 150mg/m2, paclitaxel (P) 225mg/m2 y ciclofosfamida (C) 2500mg/m2 (2000mg/m2 tras reclutar 1200 pacientes) cada 2 sem iv x 3 2 ddEC (E 112.5mg/m2 + C 600mg/m2, i.v. cada 2 sem x 4 ciclos) seguido de paclitaxel semanal (Pw 67.5mg/m2 i.v x 10 semanas) + capecitabina (X 2000mg/m2 D1-14 Cada 22 días x 4 ciclos)

reducción de dosis 23% vs 37.1% 81.7% reducción de dosis 23% vs 37.1% Más toxicidad hematológica con iddEPC (g3-4 77 vs 53.6%) Más eventos tromboembólicos en ddEC-PwX (8 vs 4.8%) 80.2% HR 0.95 P 0.49 89.4% 89% HR 0.85 P0.10 La adición de capecitabina al esquema de dosis densas no mejora los resultados

EC90 + paclitaxel +/- gemcitabina 3152 ptes SLE EC90 + paclitaxel +/- gemcitabina 3152 ptes SG Más toxicidad (neutropenia, astenia)

Metastásica

luminal her2- Junio,17

Consideraciones previas -El ciclo celular consta de una serie de pasos altamente regulados.   -Las quinasas dependientes de ciclina (CDK) juegan un papel clave en la regulación del ciclo celular, cuya actividad se regula principalmente a través de la unión a ciclinas. -CDK4 y CDK6 dependientes de ciclina D, son los reguladores primarios del paso de G1 a S (punto de restricción), donde hay una red compleja de vías de señalización, destacando la proteína retinoblastoma (pRB). PRB forma complejos con factores de transcripción: E2F, manteniéndose un estado inactivo. La ciclina D activa CDK4 / 6, que fosforila pRB y elimina la represión de factores de transcripción de E2F, lo q activa la transición G1-S, empujando a la célula más allá del punto de restricción. -Abemaciclib :TRO: 20%, beneficio clínico a los 6 meses del 42%, SLP 6 meses y SG 17.7m en pacientes ca de mama metastasico RH+ her2- tras progresión a hormonoterapia (MONARCH1) Segunda fase de crecimiento Replicación de ADN mitosis Fase inicial de crecimiento Reposo inactivo

luminal her2- Junio,17 669 ptes CMM RH+ Her2 – en progresión a HT (durante HT neo o adyuvante, <12 m tras fin de HT adyuvante o durante la HT paliativa). No más de una línea de HT o QT previa. No M1 cerebrales. Fulvestrant + abemaciclib vs fulvestrant +placebo 2:1 *dosis de 200 mg/12h a 150 mg/12h tras revisar datos de seguridad y reducciones de dosis.

en el PALOMA-3 recibieron QT previa el 33%; 40% habían recibido 2 líneas previas y 14% ≥ 3 RT primaria: recaen en los primeros 2 años de HT adyuvante o en los primeros 6 meses de tto para CCM.

Obj 1º SLP

Objetivos secundarios retraso tto por toxicidad 15.9% vs 3.1% Reducción de dosis 42.9% vs 1.3% A los 12 meses duración de respuesta del 67.8% (con abemacilcib) vs 66.9%

Fulvestrant con abemaciclib (150mg/12h continuo) aumenta SLP y TRO en comparación con fulvestrant en pacientes que han progresado mientras recibían HT Diarrea G1-2 típicamente (mediana de 6 días) en el primer ciclo: 2.9% supone retrasos

Concepto de letalidad sintética (poliADP ribosa polimerasa)

N 302

Objetivo primario mediana 7 vs 4,2 meses mediana 19.3 vs 19.6 meses 25.9% 15% mediana 19.3 vs 19.6 meses

Olaparib mejora SLP en pacientes con ca de mama metastásico HER2 negativo con mutación de BRCAg

Conclusiones Con un seguimiento de 3.5 años, vemos que el incremento de tasa de RPc con Bevacizumab en neoadyuvancia no se traduce en beneficio en supervivencia Los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) se presentan como un prometedor marcador pronóstico y predictivo: altos niveles de TIL se asocian a un aumento de RPc independientemente del esquema de QT y antiHer2 empleado (trastuzumab/lapatinib) Capecitabina es eficaz como tratamento adyuvante en pacientes con ca de mama Her2 negativo con enfermedad residual tras neoadyuvancia (con antraciclinas, taxanos o ambos), prolongando la SLP y SG. Tras 11 años de seguimiento se confirma que 2 años de trastuzumab adyuvante no mejoran los resultados de 1 año y sí aporta más toxicidad. El biosimilar CTP6 es equivalente a trastuzumab en cuanto a eficacia y toxicidad. La adición de pertuzumab a QT y trastuzumab en adyuvancia aumenta SLEI en ca de mama operable her2+, siendo mayor la ganancia en casos de N+ y RH- Después de 4.5 años de seguimiento, seguimos observando que añadir 1 año de tratamiento con bevacizumab adyuvante en ca de mama triple negativo no aumenta la supervivencia. En pacientes de alto riesgo, la adición de capecitabina al esquema de dosis densas adyuvante no mejora los resultados. Tras 10 años de seguimiento se confirma que la adición de gemcitabina en adyuvancia no mejora los resultados en términos de SLE y sí aumenta la toxicidad. En cancer de mama metastásico Rh+/He2- Fulvestrant con abemaciclib (150mg/12h continuo) demuestra que aumenta SLP y TRO en comparación con fulvestrant en pacientes que han progresado mientras recibían HT Olaparib mejora SLP en pacientes con ca de mama metastásico HER2 negativo con mutación de BRCAg

Muchas gracias por vuestra atención