HETEROCICLOS

BIBLIOGRAFÍA FUNDAMENTOS DE QUIMICA HETEROCICLICA. LEO A. PAQUETTE

Un compuesto heterocíclico es una sustancia que contiene un anillo formado por más de un tipo de átomo distinto del carbono. Existen compuestos monocíclicos, bicíclicos y mayores, todos ellos con gran interés para los químicos y bioquímicos.

A ROMATICIDAD Regla de Hückel: Cíclico Plano Máximo número de insaturaciones Sustitución electrofílica

REACCIONES

S USTITUCIÓN ELECTROFÍLICA

P OSICIÓN FAVORECIDA : 

R EACTIVIDAD AnilloVelocidad de reacción Pirrol5.3x10 7 Furano1.4x10 2 Tiofeno1

H ETEROCICLOS SUSTITUÍDOS Sustituyente atractor de electrones en posición 3 (  )

P OSICIÓN PREDOMINANTE :  ’

Sustituyente dador de electrones en posición 3 (  )

P OSICIÓN PREDOMINANTE : 

Efecto estérico de los sustituyentes

Sustituyente atractor de electrones en posición 2

P OSICIÓN FAVORECIDA :  ’ Y  ’

Hay predominio de la posición del sustituyente (cuando no es O el heteroátomo)

Sustituyente dador de electrones en posición 2

SustituyenteEfecto -CH 3 Predomina la orientación del heteroátomo (5) Halógeno -O-CH 3 Predomina la sustitución en 3 -S-CH 3 -NH-CO-CH 3

P ROTONACIÓN pKa 17 pKa -3,8 pKa 0,4

Nitración Mayoritario

Sulfonación

Acilación

Reacción de Vilsmeier Cuidado que con un ácido puede polimerizar

Halogenación

Monohalogenación

Condensación de aldehídos y cetonas

Igual con el furano

Condensación de aldehídos y cetonas Posición  libre Reactivo colorimétrico para determinación de la porfiria en análisis clínico

Diazocopulación El furano y el tiofeno no dan esta reacción

Reacción con dienófilo (sólo el furano) Termodinámicamente controlado. Producto EXO

Just as in benzene chemistry, Wolff – Kischner or Clemmensen reduction of ketones is a much - used route to alkyl – thiophenes.

Las sales de pirrol con magnesio (y también con litio), dan principalmente productos de C alquilación. En contraste, las sales de sodio y potasio del pirrol forman principalmente productos N-alquilados

Reacciones del pirrol pKa: 17.5 Base: But - Li +, NH 2 Na, Grignard Nucleófilo

Mayoritario

I NDOL Benzo [b] pirrol 10 electrones  (n=2) Es aromático Da SE

La mayor densidad electrónica en la posición 3 de estos anillos heteroaromáticos condensados puede compararse con el aumento del carácter negativo en la posición 2 de sus equivalentes monocíclicos. La estabilidad depende de los dos electrones que el heteroátomo aporta al sistema π.

La sustitución electrofílica del indol se efectúa en posición 3 Ejemplos:

Cuando la posición más reactiva a condiciones electrofílicas se encuentra bloqueada por un grupo donador de electrones la sustitución suele producirse en la posición disponible del anillo

La presencia de un sustituyente electrofílico en el anillo heterocíclico desactiva el anillo ante sustituciones posteriores y el ataque se produce en la posición bencenoide de la molécula:

Cuando ambas posiciones del heterociclo se encuentran bloqueadas suele producirse una sustitución en el anillo de benceno:

En ocasiones se desplaza algún sustituyente de la posición heterocíclica de la molécula:

Metalación de 1-alquilindoles

Las sales de sodio, potasio y litio dan predominantemente productos de N-alquilación, mientras que las sales de magnesio del indol producen sustituciones en la posición 3, aunque se han encontrado excepciones.

Sulfonación

Acilación

Alquilación

E L GRUPO DE LAS PIRIDINAS

La piridina es el sistema heterocíclico que se parece más al benceno en términos de estructura y estabilidad general. Es muy resistente a la oxidación.

Todos los átomos tienen hibridación trigonal (sp3), de manera que los 6 electrones p-π se encuentran disponibles para formar un orbital molecular deslocalizado y estable. Hay un par de electrones disponibles para efectuar otro enlace adicional. En realidad la piridina es débilmente básica (pKa = 5.2)

Los zwitteriones contribuyen sustancialmente al híbrido. El átomo de N produce una deficiencia de carga en los átomos de carbono del anillo.

Las piridinas pueden protonarse para formar los ácidos conjugados correspondientes o iones piridinio. Los grupos donadores de electrones aumentan el valor de pKa, mientras que los grupos atractores de electrones lo disminuyen

B ASICIDAD A mayor carácter s del orbital, mayor dificultad para unirse a un protón MENOR BASICIDAD sp 3 > sp 2 > sp

F UERZA BÁSICA DE LAS AMINAS NombreEstructurapKb Pirrolidina2.73 Dietilamina(CH 3 CH 2 ) 2 NH3.07 EtilaminaCH 3 CH 2 NH Trietilamina(CH 3 CH 2 ) 3 N4.20 AmoníacoNH Anilina9.38 Piridina8.96 Pirrol13.60

Sustituyentes dadores de electrones (-CH 3, - NH 2, -OCH 3 ) Sustituyentes atractores de electrones (-Cl, - NO 2, -CN) AUMENTAN BASICIDAD DISMINUYEN BASICIDAD Bases Aromáticas

B ASES H ETEROCÍCLICAS  La Py y el pirrol son bases débiles.  la Py es más fuerte porque se usa el par de e- no compartidos del N para enlazar al H +.  En el pirrol los e- provienen del sistema π y la aromatización se sacrifica en la protonación.

A MINO P IRIDINAS pKa: 6.6 pKa: -1.5 pKa: 7.2 pKa:

RESUMEN DE LAS REACCIONES

R EACCIONES Sustitución electrofílica Sólo puede llevarse a cabo en condiciones drásticas. La sustitución electrofílica de piridina e iones piridinio, se produce de preferencia en posición 3 debido al estado de transición que es más favorable desde el punto de vista energético.

El ataque electrofílico sobre el N-óxido de la piridina puede producirse en la posición 3 o en la 4 dependiendo de que la reacción se efectúe con una base libre o con el ácido conjugado.

Los sustituyentes alquilo activan al grupo de la piridina, favoreciendo la sustitución electrofílica. En general el nitrógeno heterocíclico sigue siendo la influencia orientadora que predomina.

Los sustituyentes amino ejercen el efecto orientador dominante. Un grupo 2-amino dirige a posición 5, mientras que un grupo 3-amino orienta a posición 2 y un grupo 4-amino dirige el ataque a la posición 3.

En los N-óxidos correspondientes el orden de poder direccional parece ser: NHR 2 > N + -O - > NHCOR

Los anillos de piridina que tienen grupos alcóxido se comportan de manera similar. En productos oxidados predomina la dirección dada por el grupo N-óxido En el caso de un –OH en posición 3 predomina su orientación a 2 en ambas series

Reacciones con nucleófilos

SNA SOBRE EL C Cuando se realiza una SN sobre un C no sustituido, es necesario utilizar un aceptor de H -

SN SOBRE EL C: ALQUILACIÓN Y ARILACIÓN Se da preferentemente el ataque en C-2

SN SOBRE EL C: A MINACIÓN - R EACCIÓN DE C HICHIBABIN Solo puedo sustituir en la posición 4 si las posiciones 2 y 6 se encuentran ocupadas. Para obtener la 2-amino-piridina

D ESPLAZAMIENTO DE H ÁLOGENOS EN POSICIONES 2 Y 4 NaNH 2

Acidez: 4 > 2 >> 3 M ETILPIRIDINAS ( PICOLINAS )

HIDROXIPIRIDINA

AMINOPIRIDINAS

F ORMACIÓN DE SALES DE D IAZONIO

Q UINOLINAS E I SOQUINOLINAS

La quinolina y la isoquinolina son los dos heterociclos en los que un anillo de benceno y uno de piridina se hallan fusionados vía carbono

Muchas de las reacciones de las quinolinas e isoquinolinas son análogas a las de la piridina. La protonación y las reacciones de otros electrófilos en el nitrógeno son muy similares a las de la piridina: la quinolina (pKa = 4,94) y la isoquinolina (pKa = 5,40) forman sales cristalinas con una amplia variedad de ácidos inorgánicos.

Características Al igual que en la piridina y quinolina, el N posee un par de electrones no compartido en un orbital sp 2, que le confiere características básicas y nucleofílicas. Su basicidad (pKb=8.6) es comparable con la de la piridina (pKb=8.8) y la quinolina (pKb=9.0). Es un compuesto polar (  D =2.6D) debido a la contribución de las estructuras d y e. En condiciones suaves reacciona con electrófilos en el N, originando compuestos de isoquinolinio. En condiciones más enérgicas reacciona con electrófilos en el anillo bencénico. Se oxida preferentemente en el anillo bencénico. Reacciona con nucléofilos en el anillo piridínico. Al igual que la quinolina es más reactiva que la piridina para las SN. A diferencia de piridina y quinolina la posición más reactiva para la SN es la 1. La posición 3 es mucho menos reactiva (en la estructura resonante e no se conserva la aromaticidad del anillo bencénico

La sustitución electrofílica es mucho más fácil en el caso de la quinolina e isoquinolina que en la piridina.

S USTITUCIÓN ELECTROFÍLICA

H ALOGENACIÓN

R EACCIONES CON AGENTES NUCLEOFÍLICOS

Aminación

Nitración

Hidroxilación

Sustitución nucleofílica

Metalación

R EACCIONES CON RADICALES

Debido a la baja densidad electrónica en las posiciones 2 y 4 de la quinolina y en menor grado en las posiciones 1 y 3 de la isoquinolina, los átomos de halógeno en dichas posiciones pueden ser sustituidos por nucleófilos.

Reactividad de las cadenas laterales Por lo general, los grupos alquilo situados en posiciones orto ó para con respecto al átomo de nitrógeno del anillo muestran mayor reactividad.

Menos probable