Dra. CONSTANZA LÓPEZ FONTANA PROCESO TUMORIGÉNICO Dra. CONSTANZA LÓPEZ FONTANA Nutricionista PD en Fisiología y Alimentación

¿Porque no responde al tratamiento? Situación problema ¿Porque no responde al tratamiento? ¿Porqué hay recidivas? ¿Porque no evolucionan igual? Los 6 pacientes tienen: - Adenocarcinoma de próstata Score de Gleason:4+3 Estadio: localizado PSA: 18 ng/ml ¿Porqué tienen diferentes metástasis?

No todas las células tumorales son iguales Respuesta No todas las células tumorales son iguales

PROCESO TUMORIGÉNICO Progresión tumoral es el proceso a través del cual las células normales se transforman en fenotipos neoplásicos. Se produce por una serie de mutaciones y cambios epigenéticos que afecta los genes que regulan la proliferación, sobrevida y otros cambios relacionados con un fenotipo maligno

Activación hipometilación hiperacetilación ONCOGENES Inactivación hipermetilación o silenciamiento hipoacetilación GENES SUPRESORES DE TUMORES Cambio en una base individual (mutación puntual o traslocación) Adición o amplificación Supresión o deleción

1. Evidencias epidemiológicas La incidencia de cáncer aumenta con la edad Requieren años o décadas para desarrollarse Se necesitan, al menos, 6 -7 eventos para que se produzca un tumor 1 evento cada 10- 15 años = 60-70 años

2. Evidencias histológicas y genética

Célula de origen Minoría Poco diferenciadas Capacidad de dividirse ilimitadamente Autorrenovación Plasticidad Resistente a tratamientos convencionales Residen en nichos Minoría (1% del tejido basal) Poco diferenciadas Capacidad de dividirse ilimitadamente Se autoperpetuan ya que algunos de sus descendientes son stem cells Dan una gran cantidad de células descendientes completamente diferenciadas Inmofenotipo: CD44+, α2β1hi integrin, CD133+

Expansión clonal EXPANSIÓN CLONAL EN TUMORES Las mutaciones en las células progenitoras no se transmiten a la descendencia ya que estas tienen limitada replicación Solo las mutaciones en las stem cells pueden ser transmitidas al tumor como una nueva expansión clonal. EXPANSIÓN CLONAL EN TUMORES

Diversidad clonal debido a la alta tasa de mutación en las stem cells Driver mutation Passenger mutations Evento inicial Evento adquirido

Genes alterados MUCHAS DE LAS CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS SE ADQUIEREN POR COLABORACIÓN DE VARIOS GENES ALTERADOS

Cáncer de próstata Mutación de myc, ras Hiperproliferación de células luminales Pérdida de epitelio basal Ruptura de membrana basal Infiltración de células inmunológicas Estrés oxidativo Inflamación Proliferación luminal y basal Hiperproliferación de células luminales Acortamiento de telomeros Estroma reactivo Invasión de tejidos a distancia Resistencia a castración Cancer avanzado Mutación de myc, ras Aberración cromosómica X, 7 y 8 HPC1 BRCA1 PCSX chk2 Factor de transcripción ETS desregulado Pérdida de NKX3.1 Mutación de SPOP Fusión de TMPRSS2-ERG Deleción PTEN Pérdida de Rb1 Activación de telomerasas Rb, KAI 1, ANX 7 P53 ↑Bcl2 AR amplificado E-cad ↑Bcl2 y GSTP1 ↓NKX3.1, PTEN y CDKN1B

Ejemplos de pacientes en los cuales los diagramas de ven muestran el numero de mutaciones identificadas in cada muestra y como se encuentran distribuidas en el tumor y en como se ven los cambios histológicos en cortes de hematoxilina y eosina. Por ejemplo, en el paciente B, las muestras 1 y 2 son del mismo foco tumoral (f1) pero tienen diferentes mutaciones y comparten muy pocas mutaciones con el foco tumoral 2 (f2). Mostrando nuevamente la gran heterogeneidad genómica en los tumores de próstata. Lovf M et al. Eur Urol (2018)

Análisis de ADN plasmático Reactivación de RA (60%)(mutaciones, amplificaciones o variantes truncadas): Menores tasas de disminución del PSA Menor tiempo de progresión del CaP Desarrollo de potentes inhibidores de la vía del RA (IVRAs). Por ej: abiraterona, enzalutamida. Reparación del ADN (20%): Genes de HR: Pueden beneficiarse de terapias con inhibidores de PARP olaparib (88% respondieron) En alteraciones de BRCA1/2 y ATM: buena respuesta frente a inhibidores de PARP + abiraterona. Alteraciones o pérdida de la función Gen MMR o de CDK12: > respuesta a INMUNOTERAPIA PTEN/PI3K/AKT Se asocia a menor respuesta a los IVRAs , requiriendo combinaciones del ipatasertib del inhibidor de AKT con IVRAs Alteraciones en el ciclo celular (RB1 y P53): Palbociclib, un inhibidor selectivo de CDK4/6, esta en ensayos de fase II como monoterapia (NCT02905318) y conjuntamente con IVRAs (NCT02555189) para los tumores RB1 positivos. La pérdida combinada de los supresores tumorales RB1 y TP53 se ha asociado a plasticidad del linaje y al desarrollo de resistencia a la terapia con RA (TRANSDIFERENCIACIÓN NEUROENDOCRINA). Fármacos dirigidos a la Aurora Quinasa A, EZH2, DLL3 Y BRN2 Las características genómicas de CaP definen los subtipos de enfermedades que pueden ser susceptibles a determinados fármacos o a terapias blanco. Sin embargo, la heterogeneidad tumoral y espacial y la viabilidad de las biopsias de metástasis oseas limitan por el momento limitan su uso. Los análisis de ADN plasmático permiten detectar: Los análisis de ADN plasmático libre de células detectan de forma robusta las mutaciones y/o alteraciones del número de copias que se correlacionan fuertemente ccon las biopsias de tejido metastásico. Por ej: mutaciones o variantes truncadas de RA, alteraciones en el número de copias de RA, respuesta al Daño de ADN, genes PI3K y CTNNB1. RA ver diapo Alteraciones en genes de reparación del ADN se observan en aprox un 20% del CPRC, comúnmente implicados los genes homólogos de la recombinación, que pueden beneficiarse selectivamente de terapia con inhibidores de Parp olaparib. El 88% de los CPRC respondieron Los pacientes con BRCA1/2 o ATM tiene buena respuesta frente a inhibidores de PARP + abiraterona. Mientras que Alteraciones o pérdida de la función Gen MMR (reparación de sicordancia o inestabilidad de microsatélites -IMS-)o pérdida la ciclina dependiente quinasas 12(CDK12): más probabilidades de responder a INMUNOTERAPIA DEBIDO A LA regeneración negativa recíproca de la señalización de PI3K y del RA, la perdida de PTEN se asocia a menor respuesta a los IVRAs , requiriendo combinaciones del ipatasertib del inhibidor de AKT con IVRAs La perdida de RB1 y ganancia de CDK conducen a la pérdida de control del ciclo celular. Palbociclib, un inhibidor selectivo de CDK4/6, esta en ensayos de fase II como monoterapia (NCT02905318) y conjuntamente con IVRAs (NCT02555189) para los tumores RB1 positivos. La pérdida combinada de los supresores tumorales RB1 y TP53 se ha asociado a plasticidad del linaje y al desarrollo de resistencia a la terapia. (células pequeñas y neuroendocrina). El CPRC emergente del tratamiento con RA pierde la dependencia de RA durante el curso de la progresión y genera la resistencia a la terapia. Un mecanismo implica la plasticidad del linaje asociada a la pérdida de la programación de la diferenciación de las eñalización del RA, con la activación de los programas alternativos del desarrollo incluyendo vías neuronales y neuroendocrinas. Este proceso se denomina transdiferenciación neuroendocrina presente en el 17% de los tumores de CPRC después de abilaterone. Este proceso se asocia a perdida de p53 y RB1, cambios epigenomicos significativos y se asocia a mal pronóstico. Etapas tempranas de terapias emergentes para la plasticidad del linaje incluyen fármacos dirigidos a la Aurora Quinasa A, EZH2, DLL3 Y BRN2. AUANEWS. Marzo 2019. Conferencia: Chicago 4/5/19

MUCHAS GRACIAS

¿La presencia de diferentes grados de Gleason en el tumor muestran heterogeneidad tumoral? Sí, puede haber una única célula de origen que da subclones (heterogeneidad intratumoral) o diferentes células de origen que dan heterogeneidad intertumoral. Tienen diferentes comportamiento histológico y genético