“Sistema cubano de farmacovigilancia. Estudios postcomercilación” Universidad Médica de Villa Clara “Sistema cubano de farmacovigilancia. Estudios postcomercilación” MSc. Maykel Pérez Machín Profesor Asistente de Farmacología Investigador Agregado

CONCEPTOS FARMACOVIGILANCIA Conjunto de actividades destinadas a identificar y valorar los efectos del uso agudo y crónico de los tratamientos farmacológicos en poblaciones o subgrupos de estas. Se define como la “ciencia y actividades relacionadas con la detección, análisis, evaluación, y prevención de los efectos adversos o cualquier otro problema relacionado con los medicamentos”.

“La disciplina que trata de la recolección, seguimiento, investigación, valoración y evaluación de la información procedente de los profesionales de la salud y de los pacientes, sobre reacciones adversas a los medicamentos, productos biológicos, plantas medicinales y medicinas tradicionales, con el objetivo de: identificar nuevos datos sobre riesgos y prevenir daños en los pacientes”. Última definición. Según Uppsala Monitoring Centre 2003

SURGUIMIENTO Surge como resultado de situaciones relacionadas con respuestas no deseadas al uso de los medicamentos …..Talidomida, droga maldita que ha provocado la desgracia de muchas familias…. Década 60.

RIESGOS DEL USO DE FÁRMACOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA CONTEMPORÁNEA. MEDICAMENTO HALLAZGOS AÑO RECOMENDACIÓN Rofecoxib Aparición de eventos cardiovasculares 2001 Advertir sobre el riesgo de eventos cardiovasculares Celecoxib Rofecoxib RAM neuropsiquiatricas 2004 Advertir sobre el riesgo de eventos neuropsiquiatricos Aumento de IMA y AVE Retiro del mercado mundial Lumiracoxib, Parecoxib y Valdecoxib

¿Se tiene toda la información sobre un fármaco cuando se inicia su comercialización? ?

Al introducir un medicamento en el mercado poco se conoce de él por las siguientes razones. Al inicio de la comercialización un número muy reducido de personas han estado en contacto con el producto. La duración de los Ensayos Clínicos que se realizan previo al registro es corta. Durante la realización de los Ensayos Clínicos hay grupos poblacionales que quedan excluidos por problemas éticos. Método de experimentación realizado en condiciones de control riguroso.

MÉTODOS EN FARMACOVIGILANCIA Reportes de casos de revistas médicas. Reportes espontáneos de reacciones adversas (RERA). Estudios de caso-control. Estudios de Cohorte. Registros de morbilidad-mortalidad. Supervisión intensiva de pacientes hospitalizados. Ensayos Clínicos. (Objetivo principal no es detectar reacciones adversas)

SISTEMA CUBANO DE FARMACOVIGILANCIA

El Sistema Cubano de Farmacovigilancia está integrado por una unidad nacional coordinadora, ubicada en el Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología (CDF) y un total de 15 unidades coordinadoras provinciales , habiéndose implementado en todo el país un programa de farmacovigilancia para todos los profesionales y técnicos de la salud, con un único método de validación e identificación de los riesgos asociados a los medicamentos comercializados.

Objetivo general Específicos En el año 1999 se crea la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología (Normas y procedimientos) Objetivo general Establecer un sistema que permita conocer la magnitud y trascendencia de las Reacciones Adversas (RA) al total de medicamentos consumidos por la población en el país. Específicos Recoger, evaluar y registrar las sospechas de reacciones adversas a medicamentos (RAM),notificadas. Medir la frecuencia de RA según variables demográficas. Medir la frecuencia de RA según fármacos y grupos farmacológicos. Medir la frecuencia de RA mortales Identificar las RA de baja frecuencia de aparición Identificar de forma precoz posibles riesgos asociados con el uso de medicamentos. Promover en los trabajadores de la salud la necesidad e importancia de la farmacovigilancia, con el fin de estimular la notificación de RAM. Desarrollar un sistema de retroalimentación con los notificadores. Analizar la información existente con el fin de generar posibles Señales.

MODELO 33-36-1 DE NOTIFICACION DE REACCION ADVERSA: Documento oficial del Ministerio de Salud Pública de Cuba cumplimentado por el notificador, que contiene los datos necesarios para constituir una notificación. QUÉ SE REPORTA ? Las reacciones adversas de baja frecuencia de aparición y/o graves de cualquier medicamento. Todas las reacciones a los medicamentos nuevos de reciente comercialización. Todas las producidas por productos naturales y medicina tradicional (Orientado por el CECMED)

Distribución de las reacciones por subgrupos terapéuticos y fármacos más reportados. Cuba 2004. GRUPO FARMACOLOGICO No % Antimicrobianos 2326 32.9 Analgésicos no opioides 1145 16.2 Antihipertensivos 839 11.9 Vacunas 454 6.4 Antiasmáticos 247 3.5 Antiparasitarios 246 3.4 Fuente: Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia

Reacciones graves. Cuba. Año 2004 Fármaco Notificaciones RAM Penicilina rapilenta 13 Shock anafiláctico, broncoespasmo, convulsiones, edema de la glotis, apnea, pérdida de conciencia, anafilaxia, taquicardia y crisis vagal. Penicilina cristalina 10 Shock anafiláctico, pérdida de conciencia, broncoespasmo, hipotensión, hipertensión, paro cardiorrespiratorio y disnea Penicilina Benzatínica 8 Hipotensión, edema de la glotis, convulsiones, disnea, paro cardiorrespiratorio y shock anafiláctico. Vacuna AMC 4 Abombamiento de fontanela, cianosis y convulsiones. Aminofilina Broncoespasmo, paro cardiorrespiratorio y pérdida de conciencia. Dipirona Edema de la glotis, edema angioneurótico y lipotimia. Lidocaína Disnea, reacción vagal y paro cardiorrespiratorio. Ciprofloxacina 3 Edema de la glotis y paro cardiorrespiratorio. Vacuna DPT Cianosis, fiebre y lipotimia Ibuprofeno Bradicardia y edema de la glotis.

Modalidades terapéuticas de MNT más notificados. Cuba. Año 2001- 2004 No Notificaciones Año 2001 Año 2002 No Notificaciones Año 2003 Año 2004 Fitofármacos Apiterapia Acupuntura y Afines afines

Notificaciones a Fitofármacos más reportados. Cuba. Año 2001-2004. FITOFARMACO No % RAM 2002 Ajo 96 9.3 Epigastralgia, vómitos. Orégano 67 6.5 Prurito, vómitos. Aloe 54 5.2 Epigastralgia, prurito. 2003 34 8.0 Vómitos, rash. 31 7.3 Naranja d 22 5.1 Vómitos, nauseas. Imefasma 19 4.4 Vómitos, epigastralgia. 2004 16 11.4 Dolor abdominal, vómitos. 7 5 Mareos, vómitos.

ENSAYO CLINICO PRÁCTICA HABITUAL FARMACOVILANCIA POSTCOMERCIALIZACIÓN ENSAYO CLINICO PRÁCTICA HABITUAL Fases I - III Fase IV

CECMED

ENSAYO CLÍNICO FASE III POST COMERCIALIZACIÓN EFICACIA EFECTIVIDAD Grado en que una determinada intervención origina un resultado beneficioso medido en el contexto de un ensayo clínico Grado en que una determinada intervención origina un resultado beneficioso en condiciones de la práctica habitual. Ensayo clínico Fase IV

Registro sanitario no significa que la relación riesgo vs beneficio esté establecida. Es necesario realizar una vigilancia farmacológica en las condiciones de la práctica clínica habitual (EFECTIVIDAD) con el fin de determinar si el producto es efectivo y seguro en dichas condiciones.

EVENTO ADVERSO Cualquier manifestación clínica o biológica no deseada que se presente durante el tratamiento con un medicamento, el cual no tiene necesariamente una relación de causalidad con el tratamiento realizado o con el estudio clínico en ejecución

EVENTO ADVERSO REACCIÓN ADVERSA

REACCIÓN ADVERSA Es cualquier respuesta al producto nociva e involuntaria que se presente a cualquier dosis. La frase “respuesta al producto” significa que existe al menos una posibilidad razonable de relación causal entre el producto medicinal y el evento adverso, o lo que es lo mismo, que esta relación no puede ser descartada.

Criterios para la clasificación de los eventos adversos atendiendo al Grado de Intensidad. Según la OMS las EA se clasifican atendiendo al grado de intensidad en: 1. Leve: Cuando el evento no interfiere de manera significativa con el funcionamiento normal del sujeto: evento transitorio, evento que no requiera tratamiento. 2. Moderado: Cuando el evento puede producir deterioro del funcionamiento normal del sujeto sin constituir un riesgo para su salud o puede ser un evento que requiera tratamiento y ceda al mismo. 3. Menos Grave: Cuando el EA puede producir deterioro significativo del funcionamiento del sujeto, de alguna función o estructura orgánica sin constituir un riesgo para la vida: evento de menor significación clínica que se prolongue o se presente en su forma más severa, evento que requiera tratamiento y no ceda al mismo, evento que implique interrupción temporal del tratamiento. 4. Grave: Evento adverso que puede conllevar o implicar la muerte o disminución de la expectativa de vida del sujeto, puede ser un evento que conlleve o implique una incapacidad para asumir un patrón normal de vida, puede ser un evento que conlleve a interrupción definitiva del tratamiento o puede ser un evento que requiera de una intervención médica o quirúrgica de urgencia para eliminar o prevenir el deterioro de alguna función o el daño permanente de alguna estructura orgánica.

Clasificación atendiendo al grado de intensidad de los eventos adversos es según (Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0) (CTCAEv3.0) del Instituto Nacional de Cáncer de EUA. Esta guía define 5 grados de categorías donde la fuerza de asociación aumenta con el grado. Grado Descripción 1 leve Evento no percibido por el sujeto. Que no modifica estructuras o funciones. Que no requiere tratamiento para el alivio de los síntoma aunque pueden administrarse si la personalidad del sujeto lo requiere. 2 moderado Evento de severidad suficiente para crear inconformidad o molestias para el sujeto. Que puede tener afectar sus actividades diarias. Puede requerir tratamiento para los síntomas pero no implica su salida del estudio. 3 severo Evento que causa molestias severas, la severidad puede ser tal que impida que el sujeto continúe y puede llevar a detener el tratamiento con el producto en estudio, puede conllevar a hospitalización 4 Amenaza para la vida Evento que conlleva a un riesgo inmediato de muerte; de producirse esa reacción implicaría pasar a grado siguiente 5 fatal Evento que causa la muerte del paciente

Criterios para la clasificación de los eventos adversos atendiendo a la relación de causalidad. Asegurarse de que el paciente estaba usando el fármaco antes de que se produjera la reacción. Asegurarse que la secuencia temporal entre la exposición al fármaco sospechoso y la aparición de la reacción sea lógica o biológicamente plausible. Analizar si las propiedades farmacológicas del medicamento pueden explicar la relación o si hay otras referencias bibliográficas que hallan descrito esta reacción o algún cuadro similar. Valorar si el paciente mejoró después de la suspensión del tratamiento, aplicando también criterios apropiados para cada reacción. Saber si la reacción reapareció cuando se volvió a administrar el fármaco. Investigar si en anteriores exposiciones al mismo fármaco o a otros similares, se produjeron episodios iguales o similares al actual. Otros datos, como determinación de niveles plasmáticos del fármaco, reconfirmación del diagnóstico inicial que motivó la administración del fármaco sospechoso, realización de pruebas diagnósticas específicas, evaluación de la posibilidad de interacciones farmacológicas, etc.

Algoritmo de Naranjo y Cols. (APS) Preguntas Sí No Se desconoce Puntuación 1. ¿Existen informes previos concluyentes sobre esta reacción adversa? +1 2. ¿Apareció la reacción adversa tras administrar el fármaco? +2 -1 3. ¿Mejoró la reacción adversa al suspender el medicamento o administrar un antagonista selectivo? 4. ¿Reapareció la reacción adversa al administrar placebo? 5. ¿Existen causas alternativas (aparte del medicamento) que pudieran haber causado la reacción adversa? 6. ¿Reapareció la reacción adversa readministrando el medicamento? 7. ¿Se determinó la presencia del fármaco en sangre u otros líquidos biológicos? 8. ¿Se agravó la reacción al aumentar la dosis o menguó al disminuirla? 9. ¿Había tenido el paciente una reacción parecida a fármacos similares en alguna exposición previa? 10. ¿Se confirmo el efecto indeseable por cualquier evidencia objetiva?

Algoritmo de Naranjo y Cols. (APS) Puntuación final: definitiva >9 probable 5-8 posible 1-4 dudosa, <0.

Intervalo adecuado entre la toma del medicamento y la reacción no sí Reacción conocida - La reacción se puede explicar por el cuadro clínico o por otro fármaco Se ha suspendido la medicación Ha mejorado al suspender la medicación Ha habido reexposición Reaparición tras la reexposición si DEFINITIVA x PROBABLE POSIBLE CONDICIONAL NO RELACIONADA Karsh-Lasagna

Algoritmo de causalidad de la FDA

¿QUÉ SINTOMAS O SIGNOS SON EA? Diagnóstico de nueva enfermedad (aún si estaba presente antes de la inclusión en el estudio, pero no había sido detectada) Exacerbación de una enfermedad o condición pre-existente (ojo con los síntomas de la EB!!!) EA 2rios a alguna condición preexistente o nueva, OJO identificarlos por el EA 1rio que lo origina. Recurrencia de una condición intermitente (incluye el incremento en la frecuencia de un evento intermitente) Un grupo de signos/síntomas: reportar el síndrome, no eventos aislados Un síntoma aislado

¿Qué NO se reporta como un EA del EC? Los EA previos a la obtención del CI del sujeto Los EA previos a la inclusión del sujeto en el estudio Los EA previos al inicio del tratamiento Los EA que se inician posteriores al final del período de seguimiento establecido en el protocolo. Resultados de las encuestas de calidad de vida Fallecimiento ESPERADO por EB (OJO CECMED!!!). Reportar causa que provocó la muerte.

CAUSAS PARA EL SUB-REPORTE DE EA ¿CULPABLES??? Investigadores con conocimiento insuficiente sobre el reporte y documentación de EA Evolución insuficiente en las HC o demora en evolución de las HC Mala calidad del monitoreo No consideran EA aquellos que son propios de la enfermedad, la progresión o las recidivas de la enfermedad. No reportan como EA las alteraciones en los resultados de laboratorio clínico EA enmascarado dentro de otro OJO cuidado no síntomas de un síndrome

INFORMACION A DOCUMENTAR DEL EA Descripción del EA Clasificación de intensidad según criterios del protocolo Día y hora de comienzo Día y hora de terminación Gravedad del EA Tratamiento Resultado del tratamiento

INFORMACION A DOCUMENTAR DEL EA Resultado del evento adverso Relación de causalidad con el producto en investigación Posible causa del evento adverso

FUENTES PARA DETECTAR LOS EA Evolución de médicos y personal de enfermería en las HC Indicaciones médicas en HC Resultados de laboratorio Examen físico Pruebas diagnóstico o de evaluación. TENEMOS QUE LEER LA HC DEL PACIENTE

¿POR QUÉ SE PRESENTA EL EA? Tratamiento en estudio Tratamiento del grupo control Tratamiento concomitante Enfermedad intercurrente Progresión o recidiva de la enfermedad tratada Mal funcionamiento de equipos o técnicas que crean falsos positivos

INVESTIGACIONES REALIZADAS DE FARMACOVIGILANCIA POSTCOMERCAILIZACIÓN