Biosimilares Revisión del desarrollo preclínico y clínico de los Biosimilares Aitana Calvo Ferrándiz

Disclosure Information Employment: Nothing to declare Consultant or Advisory Role: Nothing to declare Stock Ownership: Nothing to declare Research Funding: Nothing to declare Speaking or grant support: Roche, Amgen, Servier, Boehringer-Ilgenheim, Merck, Sanofi, BMS

ÍNDICE Introducción ¿Qué es un medicamento biológico? Introducción a los mecanismos de producción El ejercicio de comparabilidad Diferencias con los medicamentos de síntesis química ¿Qué es un medicamento biosimilar?  Características fundamentales de los medicamentos biosimilares Diferencias entre medicamentos genéricos y biosimilares  Desarrollo de los medicamentos biosimilares en la UE Implicaciones en la práctica clínica

INTRODUCCIÓN Los medicamentos biotecnológicos han transformado la evolución natural de múltiples enfermedades, incluyendo las oncológicas  Tratamientos antitumorales sobrepasarán 140 billones de € en 20201. ¿Oportunidad para la sostenibilidad?  Desarrollo preclínico y clínico adecuado, producción correcta y se empleen adecuadamente. El primer biosimilar se autorizó en 2006  ¿más de 12 años de experiencia? Los medicamentos biológicos o biotecnológicos han supuesto un antes y un después en el tratamiento de muchas enfermedades, especialmente las autoinmunes y las de origen oncológico. En concreto, los anticuerpos monoclonales han revolucionado el tratamiento de muchos tipos de cáncer.  Los biosimilares, en otra línea, también han supuesto grandes avances en el tratamiento de muchas enfermedades, desde su primera autorización en 2006 en la Unión Europea. Estos primeros biosimilares eran relativamente sencillos y no fue hasta 7 años después cuando se aprobó el primer biosimilar de un anticuerpo monoclonal, el infliximab, para enfermedades reumatológicas, y en 2017 el primero con indicación en oncología. Los biológicos, en su gran mayoría, habrán perdido la patente en el año 2020, por lo que se espera que se desarrollen los respectivos biosimilares.  En ese mismo año, las previsiones de gasto en tratamiento oncológico sobrepasan los 140 billones de euros, por lo que cualquier medida orientada a reducir gasto será conveniente. Es por ello que la introducción de los biosimilares supone una oportunidad para la sostenibilidad del sistema sanitario, así como la mejora del acceso a fármacos biológicos muy costosos para más pacientes. Para poder recibir la aprobación, el biosimilar sigue un desarrollo clínico particular y un proceso de evaluación específica y debe contar con el consenso de todas las partes implicadas.  1 Tabernero et al. ESMO Open 2016

2 Biosimilars in the EU. EMA, CE INTRODUCCIÓN Los medicamentos biotecnológicos han transformado la evolución natural de múltiples enfermedades, incluyendo las oncológicas  Tratamientos antitumorales sobrepasarán 140 billones de € en 20201 Mayoría de los biológicos habrán perdido sus derechos de exclusividad 1 ¿Oportunidad para la sostenibilidad?  Desarrollo preclínico y clínico adecuado, producción correcta y se empleen adecuadamente. El primer biosimilar se autorizó en 2006  ¿más de 12 años de experiencia? Los medicamentos biológicos o biotecnológicos han supuesto un antes y un después en el tratamiento de muchas enfermedades, especialmente las autoinmunes y las de origen oncológico. En concreto, los anticuerpos monoclonales han revolucionado el tratamiento de muchos tipos de cáncer.  Los biosimilares, en otra línea, también han supuesto grandes avances en el tratamiento de muchas enfermedades, desde su primera autorización en 2006 en la Unión Europea. Estos primeros biosimilares eran relativamente sencillos y no fue hasta 7 años después cuando se aprobó el primer biosimilar de un anticuerpo monoclonal, el infliximab, para enfermedades reumatológicas, y en 2017 el primero con indicación en oncología. Los biológicos, en su gran mayoría, habrán perdido la patente en el año 2020, por lo que se espera que se desarrollen los respectivos biosimilares.  En ese mismo año, las previsiones de gasto en tratamiento oncológico sobrepasan los 140 billones de euros, por lo que cualquier medida orientada a reducir gasto será conveniente. Es por ello que la introducción de los biosimilares supone una oportunidad para la sostenibilidad del sistema sanitario, así como la mejora del acceso a fármacos biológicos muy costosos para más pacientes. Para poder recibir la aprobación, el biosimilar sigue un desarrollo clínico particular y un proceso de evaluación específica y debe contar con el consenso de todas las partes implicadas.  2 Biosimilars in the EU. EMA, CE 1 Tabernero et al. ESMO Open 2016

INTRODUCCIÓN Los medicamentos biotecnológicos han transformado la evolución natural de múltiples enfermedades, incluyendo las oncológicas  Tratamientos antitumorales sobrepasarán 140 billones de € en 20201 Mayoría de los biológicos habrán perdido sus derechos de exclusividad 1 ¿Oportunidad para la sostenibilidad?  Desarrollo preclínico y clínico adecuado, producción correcta y se empleen adecuadamente El primer biosimilar se autorizó en 2006  ¿más de 12 años de experiencia? 64 biosimilares autorizados en UE 3 2013 infliximab (primer Ac monoclonal) Febrero 2017: biosimilar de rituximab Noviembre 2017: biosimilar de trastuzumab; Enero 2018: bevacizumab….. Los medicamentos biológicos o biotecnológicos han supuesto un antes y un después en el tratamiento de muchas enfermedades, especialmente las autoinmunes y las de origen oncológico. En concreto, los anticuerpos monoclonales han revolucionado el tratamiento de muchos tipos de cáncer.  Los biosimilares, en otra línea, también han supuesto grandes avances en el tratamiento de muchas enfermedades, desde su primera autorización en 2006 en la Unión Europea. Estos primeros biosimilares eran relativamente sencillos y no fue hasta 7 años después cuando se aprobó el primer biosimilar de un anticuerpo monoclonal, el infliximab, para enfermedades reumatológicas, y en 2017 el primero con indicación en oncología. Los biológicos, en su gran mayoría, habrán perdido la patente en el año 2020, por lo que se espera que se desarrollen los respectivos biosimilares.  En ese mismo año, las previsiones de gasto en tratamiento oncológico sobrepasan los 140 billones de euros, por lo que cualquier medida orientada a reducir gasto será conveniente. Es por ello que la introducción de los biosimilares supone una oportunidad para la sostenibilidad del sistema sanitario, así como la mejora del acceso a fármacos biológicos muy costosos para más pacientes. Para poder recibir la aprobación, el biosimilar sigue un desarrollo clínico particular y un proceso de evaluación específica y debe contar con el consenso de todas las partes implicadas.  1 Tabernero et al. ESMO Open 2016 3 EMA webpage. Mayo 2019

2 Biosimilars in the EU. EMA, CE INTRODUCCIÓN Los medicamentos biológicos o biotecnológicos han supuesto un antes y un después en el tratamiento de muchas enfermedades, especialmente las autoinmunes y las de origen oncológico. En concreto, los anticuerpos monoclonales han revolucionado el tratamiento de muchos tipos de cáncer.  Los biosimilares, en otra línea, también han supuesto grandes avances en el tratamiento de muchas enfermedades, desde su primera autorización en 2006 en la Unión Europea. Estos primeros biosimilares eran relativamente sencillos y no fue hasta 7 años después cuando se aprobó el primer biosimilar de un anticuerpo monoclonal, el infliximab, para enfermedades reumatológicas, y en 2017 el primero con indicación en oncología. Los biológicos, en su gran mayoría, habrán perdido la patente en el año 2020, por lo que se espera que se desarrollen los respectivos biosimilares.  En ese mismo año, las previsiones de gasto en tratamiento oncológico sobrepasan los 140 billones de euros, por lo que cualquier medida orientada a reducir gasto será conveniente. Es por ello que la introducción de los biosimilares supone una oportunidad para la sostenibilidad del sistema sanitario, así como la mejora del acceso a fármacos biológicos muy costosos para más pacientes. Para poder recibir la aprobación, el biosimilar sigue un desarrollo clínico particular y un proceso de evaluación específica y debe contar con el consenso de todas las partes implicadas.  2 Biosimilars in the EU. EMA, CE 4 AEMPS. CIMA. Mayo 2019

5 EMA. Webpage. Mayo 2019

Marco Regulatorio Europeo UE en 2004 introdujo una vía específica pionera para la aprobación de biosimilares (Section 4, Part II, Annex I to Directive 2001/83/EC; GUIDELINE ON SIMILAR BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS CHMP), (1º en 2006). FDA en 2009 Abbreviated Licensure Pathway for Biological Products (1º en 2012). OMS en 2009 (WHO Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products).

¿QUÉ ES UN MEDICAMENTO BIOLÓGICO? Son medicamentos que contienen principios activos procedentes de una fuente biológica, por ejemplo células u organismos vivos  Su producción es mucho más compleja que la de los fármacos de síntesis química, ya que suelen requerir de sistemas celulares complejos o tecnología de ADN recombinante5   Por ello, la legislación europea impone requerimientos particulares para su autorización6 Se conoce como medicamento biológico a aquel que contiene principios activos derivados de una fuente natural como microorganismos, plantas o animales. Se pueden utilizar órganos, tejidos o incluso fluidos como el plasma sanguíneo, que puede ser animal o humano.  La producción de un biológico es mucho más compleja que la de un medicamento de síntesis química y precisa de tecnologías específicas como la del ADN recombinante o sistemas celulares complejos, entre otros. Todas las etapas de la producción de un biológico deben estar bien caracterizadas y la legislación europea es la encargada de imponer los requerimientos pertinentes del desarrollo clínico del fármaco para conseguir la autorización.  5. What you need to know about Biosimilar Medicinal Products. Consensus Information Sheet. European Commission; 2013. Disponible en: http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/healthcare/files/ docs/biosimilars_report_en.pdf 6. Medicamentos sujetos a seguimiento adicional. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS); 2013. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/ docs/seguimiento_adicional.pdf Último acceso 8 de junio de 2018. 

¿QUÉ ES UN MEDICAMENTO BIOLÓGICO? Tienen distinto grado de complejidad estructural ya que pueden ser:  Proteínas como hormonas (hormonas de crecimiento, insulinas, eritropoyetinas), enzimas o anticuerpos monoclonales (AcM) Medicamentos inmunológicos (sueros o vacunas) Productos avanzados (productos de terapia génica y celular) Hay distintos tipos de fármacos en cuanto a su complejidad estructural y peso molecular se refiere, siendo los AcMlos de mayor tamaño molecular y complejidad. Existen varios tipos de medicamentos biológicos que se pueden clasificar en función de su estructura, composición o complejidad. Por ejemplo, según su naturaleza podemos diferenciar biológicos del tipo polisacáridos, como las heparinas, y tratamientos de origen proteico como pueden ser factores de crecimiento, hormonas, proteínas de fusión o anticuerpos monoclonales. También la complejidad de las moléculas varía, siendo los anticuerpos los fármacos biológicos los que cuentan con la estructura tridimensional más compleja del grupo. También son complejos los medicamentos inmunológicos, como los sueros y las vacunas, o los productos más avanzados, como son los destinados a terapia génica y celular.  2 Biosimilars in the EU. EMA, CE

Medicamentos biológicos. Introducción a los Mecanismos de producción. Sus procesos de producción incluyen múltiples pasos críticos, que deben controlarse para asegurar la calidad de los productos.  Históricamente, los medicamentos biológicos seguían el principio de “el proceso es el producto”, una teoría según la cual si el material inicial y el proceso de producción era igual, el producto resultante se consideraba igual.6  La producción de un medicamento biológico difiere enormemente de la síntesis química de un medicamento como el paracetamol o la aspirina. Existen varios pasos críticos a lo largo del proceso que deben estar sometidos a un estricto control para asegurar la calidad del producto final. Históricamente se ha hablado con respecto a los biológicos de que "el proceso es el producto", es decir, lo que determina que un biológico sea como es lo define precisamente el proceso de producción, la fuente biológica productora, las condiciones de crecimiento, el proceso de extracción,...Todos estos pasos, repetidos siempre y empleando el mismo material inicial, debían dar lugar al mismo producto biológico.  6. FDA Overview of Biosimilar Products. Disponible en: http://fdabiosimilars.eaga.com/course/framework/index.html# Último acceso 8 de junio de 2018

Medicamentos biológicos. La variabilidad es inherente a la naturaleza y a los mecanismos de producción de los medicamentos biológicos. Los productos biológicos son muy sensibles al ambiente y al proceso de fabricación.  Incluso cambios menores en el equipo, en el proceso de producción, la manipulación del producto o el contenedor pueden alterar la estructura del producto produciendo un medicamento con características distintas.6  La introducción de la biotecnología recombinante ha permitido asegurar mayor consistencia al derivar cada lote de una única línea celular. Además, los métodos analíticos actuales, permiten identificar las variaciones entre los distintos lotes.7  Sin embargo, en todo proceso de producción de un medicamento biológico siempre hay una fuente de variabilidad que no se puede controlar y que es inherente a los propios mecanismos de producción y la naturaleza del producto. Los medicamentos biológicos son muy sensibles a pequeños cambios en el proceso de fabricación, en el equipo técnico, la manipulación del producto o el propio contenedor donde se almacena pueden alterar la estructura del producto y modificar ligeramente el medicamento final. Incluso las propias condiciones ambientales del momento pueden afectar al proceso y hacer que haya diferencias entre los lotes de un mismo medicamento. Se intenta asegurar la mayor consistencia posible entre los lotes con diferentes estrategias, una de ellas es la introducción de la biotecnología recombinante que ha permitido utilizar una línea celular única para la producción de cada medicamento biológico. Otra estrategia de control de calidad son los métodos analíticos disponibles en la actualidad, con una gran sensibilidad, que permiten identificar pequeñas diferencias entre lotes que puedan ser responsables de cambios considerables en el producto final. Se muestra un ejemplo de un proceso de producción biotecnológico, donde un tanque contiene células vivas que son las que producen la proteína. La extracción del material y procesado a través de columnas de purificación permite obtener la proteína concentrada, de la cual se derivará el medicamento biológico final.  6. FDA Overview of Biosimilar Products. Disponible en: http://fdabiosimilars.e-paga.com/course/framework/index.html 7. European Medicines Agency: ICH Q5E Biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process: comparability of biotechnological/biological products. CPMP/ICH/5721/03. 7

Medicamentos biológicos. Esta variabilidad inherente debe controlarse comprobando el proceso de producción y los productos intermedios y finales, asegurando que los atributos críticos del producto se mantienen dentro de un rango concreto.  Los atributos críticos son las características físicas, químicas, biológicas o microbiológicas, que definen su función; ya que pueden comprometer la seguridad y eficacia del medicamento.8 La variabilidad inherente al proceso de fabricación de un medicamento biológico debe estar controlada, como ya hemos apuntado. Se vigilan los productos intermedios derivados del proceso, y el propio producto final, y se controla que los atributos críticos de cada uno de ellos se mantengan dentro del rango estipulado, relacionado con su capacidad para producir el efecto farmacológico deseado. Entre estos atributos, es esencial controlar las características físicas, químicas, biológicas y microbiológicas de los productos, ya que son las responsables de definir la función del medicamento y además pueden afectar a la eficacia, pero también a la seguridad, generando efectos adversos nuevos y considerables. Ejemplos de estas modificaciones que pueden sufrir los productos son la deamidación, la glicosilación o la oxidación, procesos muy comunes en los sistemas biológicos que pueden afectar profundamente a la actividad de una proteína, por ejemplo.   8. European Medicines Agency: ICH Q5E Biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process: comparability of biotechnological/biological products. CPMP/ICH/5721/03.

Medicamentos biológicos. Dado que es una característica inherente a los medicamentos biológicos, se permite cierto grado de variabilidad, siempre y cuando su uso no se vea afectado.  Esta variabilidad se controla mediante el control y la validación del proceso de producción y las especificaciones de liberación del lote.  Las especificaciones son los criterios de aceptación, las referencias analíticas y los test, definidos con sus rangos numéricos. Establecen los criterios a los que el producto o los materiales deben ajustarse para ser considerados aceptables, y constituyen estándares de calidad justificados y autorizados por las agencias reguladoras.6 Variabilidad interlotes 2 Biosimilars in the EU. EMA, CE Por lo tanto, a pesar de que la variabilidad es un proceso inherente a la producción de fármacos biológicos y de que es importante mantenerla controlada, se permite cierto grado de variabilidad en la producción del medicamento, siempre que esta no afecte de manera considerable a la propia función del fármaco.  El control y la validación del proceso de producción del medicamento biológico permite controlar la variabilidad, así como las especificaciones de liberación el lote, que ayudan a localizar en todo el proceso el origen de un lote concreto que pueda relacionarse con algún problema de eficacia o seguridad.  Las especificaciones son los criterios de aceptación, las referencias analíticas y los test, definidos con sus rangos numéricos. Establecen los criterios a los que el producto o los materiales deben ajustarse para ser considerados aceptables, y constituyen estándares de calidad justificados y autorizados por las agencias reguladoras.  En el ejemplo vemos la variabilidad que puede existir entre los lotes y que no suponen ninguna alteración en la eficacia y seguridad del medicamento, por lo que se permiten dentro del rango de variabilidad.  6. FDA Overview of Biosimilar Products. Disponible en: http://fdabiosimilars.e-paga.com/course/framework/index.html

Medicamentos biológicos. El ejercicio de comparabilidad. La mayoría de los productos biológicos sufren modificaciones en sus procesos de producción en algún momento (por ejemplo sustitución de parte del equipo, incorporación de instalaciones para aumentar la capacidad de producción, modificación de las líneas celulares originales….).  Estos cambios son autorizados por las agencias reguladoras para garantizar que se mantiene la calidad, seguridad y eficacia del medicamento.9  En ocasiones es suficiente establecer una comparabilidad biológica, sin que sea preciso solicitar estudios preclínicos o clínicos. Este mismo principio se emplea en el proceso de autorización de biosimilares.10  Consistencia interlotes Debido a la sensibilidad del proceso de producción de los fármacos biológicos a pequeños cambios, es imprescindible controlar las modificaciones que se introducen deliberadamente en algún momento en el proceso, bien porque se ha estropeado parte del equipo y hay que sustituirlo, o porque se han optimizado las instalaciones para mejorar la capacidad de producción, o por cambios en la línea celular original productora. Todos estos cambios son relativamente frecuentes si miramos en perspectiva la producción a escala mundial de un medicamento biológico. Para asegurar que estos cambios no alteran la eficacia, seguridad y calidad del medicamento, las agencias reguladoras deben autorizarlos y controlarlo. En ocasiones simplemente se solicita un ejercicio de comparabilidad biológica que asegure que el nuevo producto tiene las mismas características que el anterior y, por tanto, se puede evitar el desarrollo de estudios preclínicos o clínicos. Este mismo principio de comparabilidad es el que se aplica en el proceso de autorización de un biosimilar, reduciendo así todo el desarrollo clínico con respecto al medicamento de referencia.  10. European Medicines Agency: Comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process - non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006

IB/0032/G This was an application for a group of variations. B.I.b.2.e - Change in test procedure for AS or starting material/reagent/intermediate - Other changes to a test procedure (including replacement or addition) for the AS or a starting material/intermediate B.I.b.2.e - Change in test procedure for AS or starting material/reagent/intermediate - Other changes to a test procedure (including replacement or addition) for the AS or a starting material/intermediate II/0034 B.II.b.4.c - Change in the batch size (including batch size ranges) of the finished product - The change requires assessment of the comparability of a biological/immunological medicinal product or a new bioequivalence study IAIN/0036 B.II.b.1.a - Replacement or addition of a manufacturing site for the FP - Secondary packaging site 23/06/2017 n/a IB/0032/G This was an application for a group of variations. B.I.a.4.f - Change to in-process tests or limits applied during the manufacture of the AS - Addition or replacement of an in-process test as a result of a safety or quality issue B.I.a.4.z - Change to in-process tests or limits applied during the manufacture of the AS - Other variation B.I.b.1.c - Change in the specification parameters and/or limits of an AS, starting material/intermediate/reagent - Addition of a new specification parameter to the specification with its corresponding test method B.I.b.2.a - Change in test procedure for AS or starting material/reagent/intermediate - Minor changes to an approved test procedure B.I.a.1.z - Change in the manufacturer of AS or of a starting material/reagent/intermediate for AS - Other variation 16/05/2017 3 EMA webpage. Mayo 2019

IB/0017 B.II.z - Quality change - Finished product - Other variation IA/0028 B.I.b.2.a - Change in test procedure for AS or starting material/reagent/intermediate - Minor changes to an approved test procedure 02/12/2016 WS/0945/G B.I.a.2.a - Changes in the manufacturing process of the AS - Minor change in the manufacturing process of the AS B.I.a.2.a - Changes in the manufacturing process of the AS - Minor change in the manufacturing process of the AS 22/09/2016 IA/0023 B.I.b.2.a - Change in test procedure for AS or starting material/reagent/intermediate - Minor changes to an approved test procedure 19/04/2016 WS/0868 This was an application for a variation following a worksharing procedure according to Article 20 of Commission Regulation (EC) No 1234/2008. B.I.b.1.z - Change in the specification parameters and/or limits of an AS, starting material/intermediate/reagent - Other variation 25/02/2016 WS/0865 This was an application for a variation following a worksharing procedure according to Article 20 of Commission Regulation (EC) No 1234/2008. B.I.a.2.b - Changes in the manufacturing process of the AS - Substantial change to the manufacturing process of the AS which may have a significant impact on the quality, safety or efficacy of the medicinal product 18/02/2016 IB/0017 B.II.z - Quality change - Finished product - Other variation 23/10/2015 IA/0016 B.I.a.3.a - Change in batch size (including batch size ranges) of AS or intermediate - Up to 10-fold increase compared to the originally approved batch size 25/08/2015 3 EMA webpage. Mayo 2019

II/0013/G This was an application for a group of variations. B.I.a.1.e - Change in the manufacturer of AS or of a starting material/reagent/intermediate for AS - The change relates to a biological AS or a starting material [-] used in the manufacture of a biological/immunological product B.I.a.2.z - Changes in the manufacturing process of the AS - Other variation 21/05/2015 n/a B.I.b.2.c - Change in test procedure for AS or starting material/reagent/intermediate - Other changes to a test procedure for a reagent, which does not have a significant effect on the overall quality of the AS B.I.b.2.e - Change in test procedure for AS or starting material/reagent/intermediate - Other changes to a test procedure (including replacement or addition) for the AS or a starting material/intermediate B.I.b.2.e - Change in test procedure for AS or starting material/reagent/intermediate - Other changes to a test procedure (including replacement or addition) for the AS or a starting material/intermediate B.I.a.4.b - Change to in-process tests or limits applied during the manufacture of the AS - Addition of a new in-process test and limits II/0011/G This was an application for a group of variations. B.II.b.1.d - Replacement or addition of a manufacturing site for the FP - Site which requires an initial or product specific inspection B.II.b.2.c.3 - Change to importer, batch release arrangements and quality control testing of the FP - Including batch control/testing for a biol/immunol product and any of the test methods is a biol/immunol/immunochemical method 26/02/2015 B.II.d.2.d - Change in test procedure for the finished product - Other changes to a test procedure (including replacement or addition) A.5.b - Administrative change - Change in the name and/or address of a manufacturer/importer of the finished product, including quality control sites (excluding manufacturer for batch release) B.II.b.z - Change in manufacture of the Finished Product - Other variation IB/0010/G This was an application for a group of variations. B.I.a.4.a - Change to in-process tests or limits applied during the manufacture of the AS - Tightening of in-process limits B.I.b.2.a - Change in test procedure for AS or starting material/reagent/intermediate - Minor changes to an approved test procedure B.I.b.2.a - Change in test procedure for AS or starting material/reagent/intermediate - Minor changes to an approved test procedure B.I.b.2.a - Change in test procedure for AS or starting material/reagent/intermediate - Minor changes to an approved test procedure B.I.b.2.a - Change in test procedure for AS or starting material/reagent/intermediate - Minor changes to an approved test procedure B.I.b.2.e - Change in test procedure for AS or starting material/reagent/intermediate - Other changes to a test procedure (including replacement or addition) for the AS or a starting material/intermediate 08/01/2015 IA/0008 B.I.b.2.a - Change in test procedure for AS or starting material/reagent/intermediate - Minor changes to an approved test procedure 15/08/2014 IA/0002 B.I.a.2.a - Changes in the manufacturing process of the AS - Minor change in the manufacturing process of the AS 12/05/2014 n/a IB/0001 B.I.a.z - Change in manufacture of the AS - Other variation 18/03/2014 3 EMA webpage. Mayo 2019

Medicamentos biológicos. INMUNOGENICIDAD El SI reconoce las prot extrañas; pero los biológicos producen una respuesta limitada (aparición transitoria Ac). RA inmunitarias (reacciones infusionales o en el sitio de inyección) no suelen ser graves. Anticuerpos contra el medicamento biológico (ADA) podrían neutralizar la actividad del medicamento y reducir su eficacia. 2 Biosimilars in the EU. EMA, CE

MECANISMO DE PRODUCCIÓN PROCEDENTES DE ORGANISMOS VIVOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS: DIFERENCIAS CON LOS MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS QUÍMICA MECANISMO DE PRODUCCIÓN SÍNTESIS QUÍMICA PROCEDENTES DE ORGANISMOS VIVOS Proceso de fabricación Escasos pasos críticos. Requiere aproximadamente 50 controles durante el proceso Complejo, múltiples pasos críticos. Requiere aproximadamente 250 controles durante el proceso Estructura Simple, homogénea Compleja, heterogénea Peso molecular Bajo (<1.000 Da) Variable (5.000-150.000 Da) Grado de inestabilidad Menor Mayor (dependiente de células, cepa, cultivos, mecanismos de producción, materiales….) Autorización de Fabricación e Importación, Certificado de GMP11 Válida en la UE Válida en la UE, pero existen disposiciones específicas para medicamentos biológicos Regulación No tienen porqué ser evaluadas de forma centralizada por la EMA Deben ser evaluados de forma centralizada Riesgo de inmunogenicidad12 Menor (por su pequeño tamaño) Mayor En este cuadro se resumen las principales características que diferencian a un fármaco de síntesis química de un biológico. En primer lugar, el proceso de fabricación, como ya hemos mencionado anteriormente, es mucho más simple en el caso de un compuesto químico, con pocos pasos críticos y una serie de controles en el proceso que no suelen superar los 50. Sin embargo, estos controles alcanzan los 250 en el proceso de producción de un biológico, que suele ser mucho más complejo a su vez, con múltiples pasos críticos.  Otra diferencia fundamental es la estructura, que es compleja y hetogénea en el caso de los biológicos, mientras que los fármacos químicos suelen ser simples y homogéneos. A esto le añadimos el tamaño molecular, que es pequeño en los fármacos sintéticos, normalmente menor de 1kDa, mientras que es variable en los medicamentos biológicos, pudiendo alcanzar los 150 kDa, por ejemplo en el caso de los anticuerpos monoclonales. Toda esta complejidad estructural está relacionada con el grado de inestabilidad de la molécula que es mayor en el caso de un medicamento biológico (suele repercutir en condiciones de conservación del fármaco, por ejemplo).  El proceso de autorización de fabricación e importación y el certificado de GMP es válido en la Unión Europea para ambos tipos de medicamentos, solo que en el caso de los biológicos existen ciertas disposiciones específicas a tener en cuenta. Además, estos fármacos deben ser evaluados de forma centralizada por la EMA, mientras que no es necesaria tal evaluación en el caso de los medicamentos sintéticos.  Por último, pero no menos importante, la inmunogenicidad relacionada con el fármaco es mucho menor para los fármacos de origen sintético, especialmente por su pequeño tamaño, y puede ser un inconveniente mayor en el caso de los fármacos biológicos, ya que se puede relacionar con la aparición de eventos adversos no deseados. 

¿Qué es un medicamento biosimilar? Los biosimilares son medicamentos biológicos y por tanto tienen las características presentadas previamente incluyendo: una estructura compleja, variabilidad inherente y un proceso de fabricación controlado  El biosimilar es un producto biológico muy similar al producto de referencia (en términos de estructura, actividad biológica, eficacia, seguridad e inmunogenicidad), aunque puedan existir diferencias menores en los componentes no activos, que se considera no implican diferencias en términos de seguridad, pureza o potencia con respecto al medicamento de referencia9  El medicamento de referencia obtuvo autorización de comercialización basándose en un expediente completo (datos preclínicos, clínicos y de seguridad); mientras que el biosimilar, que contiene un principio activo ya conocido, no requiere un expediente completo para su autorización  Deben cumplir las mismas normas estrictas de calidad, seguridad y eficacia. Ejemplo de variabilidad entre un biosimilar y su medicamento de referencia2 Los biosimilares son medicamentos biológicos y, por lo tanto, cumplen con todas las características previamente mencionadas para estos, en relación a la estructura compleja, la variabilidad inherente en el proceso de producción y los sistemas de control necesarios para este último.  Un biosimilar es un medicamento biológico muy parecido al producto de referencia, también biológico obviamente, en cuanto a su estructura, actividad biológica, eficacia, seguridad e inmunogenicidad. Pueden existir diferencias menores entre el biosimilar y su biológico de referencia, en relación a sus componentes no activos que no afectan a la seguridad, pureza o potencia del fármaco. El biosimilar se desarrolla después de caducada la patente del medicamento biológico de referencia y, a diferencia de este que requirió un expediente completo para la autorización de comercialización que incluyera estudios preclínicos, clínicos y sobre la seguridad del fármaco, el biosimilar requiere un estudio de menores proporciones, ya que contiene el mismo principio activo y se le presupone la misma eficacia y seguridad.  2 Biosimilars in the EU. EMA, CE

2 Biosimilars in the EU. EMA, CE

Diferencias entre medicamentos genéricos y biosimilares. Los biosimilares NO son medicamentos genéricos  Genérico: es un compuesto de origen químico, que es una copia exacta, y por tanto tiene la misma dosificación, concentración y forma de presentación que el medicamento original. Al ser la misma molécula y haber demostrado bioequivalencia (se comportan igual en el organismo), se considera que tiene la misma eficacia y seguridad  Biosimilar: medicamento biológico muy similar al medicamento de referencia, con el que pueden existir diferencias menores que no comprometen su eficacia y seguridad. Para ser considerado biosimilar debe demostrarse bioequivalencia pero también comparabilidad cualitativa, preclínica y comparabilidad en términos de eficacia, seguridad e inmunogenicidad Aunque los biosimilares son medicamentos que se podrían considerar equivalentes a los biológicos de referencia, no hay que confundirlos con los genéricos. Estos se refieren a medicamentos de origen químico idénticos a los de origen ya que el proceso de producción es controlado y se puede reproducir completamente. Tienen la misma concentración, forma de presentación y dosificación que el medicamento original y ha demostrado su bioequivalencia, es decir, se comportan igual en el organismo en cuanto a eficacia y seguridad. Podemos decir que el genérico es una copia exacta del medicamento original.  Sin embargo, un biosimilar, siendo muy parecido al original, presenta unas diferencias menores que, aunque no comprometen su eficacia y seguridad, deben ser tenidas en cuenta. Al igual que el genérico con su original, el biosimilar debe demostrar su bioequivalencia, pero también se requiere un ejercicio de comparabilidad cualitativa, preclínica y en términos de eficacia, seguridad e inmunogenicidad. 

Diferencias entre medicamentos genéricos y biosimilares Mecanismo de producción  Fuente biológica.  Síntesis química  Estructura molecular  Muy similar a la del medicamento de referencia (misma estructura de aminoácidos y misma estructura tridimensional) Compleja, difícil de reproducir  Elevado peso molecular  Capacidad inmunogénica  Idéntica al de referencia  Sencilla, fácilmente reproducible  Bajo peso molecular  Escasa capacidad inmunogénica  Caracterización  Mas difícil de caracterizar  Fácil de caracterizar y purificar  Regulación  Autorización  Aprobación  Necesidad de ensayos  Autorización centralizada*  Basada en biosimilitud (estructura química, función biológica, eficacia, seguridad, inmunogenicidad)  PK/PD, eficacia, seguridad y eficacia  No necesariamente centralizada  Basada en bioequivalencia  Sólo ensayos de bioequivalencia  Deben ser evaluados de forma centralizada** No tienen porqué ser evaluados de forma centralizada  Farmacovigilancia15  Mismo seguimiento que el resto de biológicos***  Mismo seguimiento que resto de fármacos de síntesis química  Como hemos dicho anteriormente, la principal diferencia, de la que se derivan prácticamente todas las demás, entre un biosimilar y un genérico es el mecanismo de producción, siendo en el primer caso de origen biológico y en el segundo una mera síntesis química. Este proceso de producción determina en parte la estructura molecular de cada uno de ellos. En el caso del genérico esta es idéntica al medicamento de referencia, ya que se trata de una estructura simple, fácilmente reproducible, de bajo peso molecular y escasa capacidad inmunogénica. Sin embargo, por lo general la estructura de un biosimilar es más difícil de reproducir debido a su complejidad, aunque es muy similar a la del medicamento de referencia, esto es, por ejemplo si se trata de una proteína, tiene la misma secuencia de aminoácidos y la misma estructura tridimensional, lo que le confiere un elevado peso molecular y, a su vez, una capacidad inmunogénica importante.  Todo ello repercute en que un biosimilar es mucho más difícil de caracterizar y purificar que un medicamento genérico. A nivel del proceso de regulación, la autorización del genérico no necesariamente está centralizada, mientras que la del biosimilar, salvo excepciones, suele estarlo siempre. La autorización del biosimilar se basa en el estudio de la biosimilitud con respecto al fármaco de referencia, en relación principalmente a su estructura química, función biológica, eficacia seguridad e inmunogenicidad. Además, todo el proceso regulatorio requiere de la realización de ensayos de farmacocinética, farmacodinámica, eficacia y seguridad que comparen el biosimilar con el medicamento de referencia. Sin embargo, en el caso del genérico, la aprobación se basa únicamente en estudios de bioequivalencia.  Aunque la regulación de los biosimilares se debe realizar de forma centralizada, existen algunas excepciones como las heparinas de bajo peso molecular que se pueden aprobar mediante procedimiento nacional. Por otro lado, los genéricos no requieren de esta evaluación centralizada.  En último lugar, la labor de farmacovigilancia del biosimilar se contempla con el mismo seguimiento que para cualquier biológico, es decir con el uso del triángulo negro, un plan d manejo de riesgos, etc, no existen requerimientos específicos diferentes a otros biológicos. Por su parte, el genérico presenta el mismo seguimiento de farmacovigilancia que cualquier otro fármaco de síntesis química. 

Proceso de autorización de los biosimilares en la UE Centralizado. CHMP/PRAC, grupo de trabajo de medicamentos biológicos y grupo de trabajo de biosimilares evalúan los estudios. Eficacia, calidad y seguridad farmacéutica Biosimilitud 2 Biosimilars in the EU. EMA, CE

Desarrollo de un biosimilar comparado con el medicamento de referencia 2 Biosimilars in the EU. EMA, CE

Desarrollo de un biosimilar comparado con el medicamento de referencia 2 Biosimilars in the EU. EMA, CE

Mismas normas de calidad farmacéutica caracterización estructural y otras propiedades fisicoquímicas la pureza (controlar restos de los residuos del proceso de fabricación que no pueden superar los niveles aceptables) actividad biológica excipientes y los materiales de partida la dosis y la formulación control del proceso de fabricación (el ppio activo y el producto terminado se ajusten a los rangos aceptados de las especificaciones técnicas) estabilidad

Estudios de comparabilidad 2 Biosimilars in the EU. EMA, CE

Estudios de comparabilidad Paso 1 Estudios comparativos de la calidad In vitro: estructura proteica y función biológica. Téc sensibles capaces de detectar diferencias mínimas con relevancia clínica. Más S que estudios clínicos (variabilidad humana). Paso 2 Estudios preclínicos comparativos PD in vitro (U y activac o inh de dianas). Solo in vivo si no existe modelo adecuado in vitro. Sólo toxicológicos in vivo en det casos (ej. biosimilar producido en un nuevo tipo de célula u organismo, o nuevos excipientes) Paso 3 Estudios clínicos comparativos Confirmar la biosimilitud y bordaar cualquier cuestión que quedase pendiente de los estudios analíticos o funcionales realizados previamente (no demostrar eficacia y seguridad)-> pacientes y los voluntarios sanos no serán sometidos a EC innecesarios 2 Biosimilars in the EU. EMA, CE

Ensayos clínicos de comparabilidad No es necesario reproducir los estudios pivotales para demostrar seguridad y eficacia en humanos EC diseñados para descartar diferencias entre biosimilar y el de referencia (de FK, E o S, incluida inmunogenicidad) para confirmar biosimiltud. FK en población homogéna y S Para los efectos farmacológicos conviene elegir una variable S que permita detección de diferencias (PD si están disponibles). Si no hay criterios de PD adecuados, se realiza un EC de eficacia clínica (grupos paralelos, doble ciego y aleatorizado, potencia estadística adecuada) Seleccionar márgenes de equivalencia adecuados para la variable principal (márgenes de equivalencia específicos para la indicación estudiada: representan la mayor diferencia de eficacia que no afectaría a la práctica clínica; las diferencias de tratamiento dentro de este rango serían por lo tanto, aceptables, puesto que no tienen trascendencia clínica). 2 Biosimilars in the EU. EMA, CE

2 Biosimilars in the EU. EMA, CE Inmunogenicidad Capac intrínseca de proteínas y biológicos de provocar una respuesta I no deseada (ej anafilaxia o HS retardada) o una reducción de la eficacia. RA I graves son infrecuentes. La inmunogenicidad depende de muchos factores: carac de los productos (cambios en estrc de prot si se transportan o almacena mal; agregados), forma de adm (iv vs sc), pauta (contn vs intermitente), fac del paciente (edad, condiciones gen etc….). Los estudios analíticos constituyen el primer paso pero suelen requerirse datos clínicos (estudios animales tiene valor limitado para predecir respuesta inmunitaria en humanos). 2 Biosimilars in the EU. EMA, CE

Extrapolación de indicaciones Aceptable si toda la evidencia científica disponible, en base a los estudios de comparabilidad realizados, establece la biosimilitud y puede abarcar los aspectos específicos de la indicación «extrapolada» (por ejemplo, modo de acción, seguridad potencialmente excepcional o aspectos relativos a la inmunogenicidad). Fundamentada en estudios fisicoquímicos e in vitro, para evaluar todos los posibles mecanismos de acción.

Extrapolación Mecanismo de acción Deben mediar los mismos receptores en la indicación inicial y en la extrapolada. Si el mecanismo de acción es complejo e implica múltiples receptores o sitios de unión, puede ser difícil establecer la contribución de cada receptor a cada indicación Será necesario realizar otros estudios (no clínicos o clínicos). Población relevante para el estudio En una indicación clave y en una población en la que se pueden detectar diferencias en el rendimiento clínico. La extrapolación en diferentes contextos clínicos Los datos de una determinada indicación (ej AR) pueden no ser directamente aplicables, desde el punto de vista de S o E a una indicación de otro ámbito terapéutico en el que el modo de acción, la posología o la farmacocinética pueda ser diferente (ej onco). En este caso, puede resultar necesario efectuar estudios adicionales. Extrapolación de los datos de seguridad Solo pueden extrapolarse después de establecer un perfil de seguridad comparable para el biosimilar en una indicación. Si la comparabilidad se demuestra a nivel estructural, funcional, PK y PD, y la E es comparable, se puede esperar que las RA derivadas de la acción farmacológica sean las mismas y que se produzcan con una frecuencia similar.

Seguridad Tienen que cumplir los mismos requisitos que se aplican a todos los medicamentos biológicos. No hay ningún requisito específico solo para biosimilares. RMP para cada nuevo medicamento (FV y medidas de minimización de los riesgos). Los criterios para decidir si es necesario realizar un estudio posterior a la comercialización son los mismos para todos los medicamentos, incluidos los biosimilares. Si se solicitó al de referencia, normalemente se solicitará para el biosimilar. PSURs T medicamentos sujetos a seguimiento adicional. No significa necesariamente que existan preocupaciones adicionales sobre su seguridad.

Prescripción por nombre comercial Es requisito imprescinble para controlar la seguridad de todos los biológicos

Segungo Posicionamiento SEOM sobre Biosimilares, 12 de Abril de 2018. Actualización del Posicionamiento SEOM sobre Anticuerpos Biosimilares, 12 de abril de 2018 La EMA no emite recomendación sobre intercambiabilidad (queda a disposición de los Estados). Sustitución: dispensar un medicamento en lugar de otro equivalente o intercambiable Intercambiabilidad: posibilidad de cambiar un medicamento por otro que se espera tenga el mismo efecto en un determinado cuadro clínico, en cualquier paciente, por iniciativa o con consentimiento del prescriptor (Documento Informativo de Consenso, CE). 27 Abril de 2017 La evaluación del BR se realiza de forma constante. Monitorización, notificación, evaluación y prevención de EA  Segungo Posicionamiento SEOM sobre Biosimilares, 12 de Abril de 2018. 

Segundo Posicionamiento SEOM sobre Biosimilares, 12 de Abril de 2018. Actualización del Posicionamiento SEOM sobre Anticuerpos Biosimilares, 12 de abril de 2018 Actualización sobre Sustitución e Intercambiabilidad Sustitución: dispensar un medicamento en lugar de otro equivalente o intercambiable Intercambiabilidad: posibilidad de cambiar un medicamento por otro que se espera tenga el mismo efecto en un determinado cuadro clínico, en cualquier paciente, por iniciativa o con consentimiento del prescriptor (Documento Informativo de Consenso, CE). No existen datos de intercambiabilidad en indicaciones oncológicas El intercambio una vez iniciado un tratamiento oncológico se desaconseja La sustitución automática de medicamentos biológicos está explícitamente prohibida en España y no pueden ser sustituidos una vez prescritos Ningún órgano colegiado, en ningún ámbito de aplicación, pueden: Suplir el acto médico Ni la libertad de prescripción Ni asumir la responsabilidad legal del médico en el acto de prescripción La evaluación del BR se realiza de forma constante. Monitorización, notificación, evaluación y prevención de EA  Segundo Posicionamiento SEOM sobre Biosimilares, 12 de Abril de 2018. 

Sostenibilidad Gracias al conocimiento previo sobre los medicamentos de referencia, los biosimilares tienen un desarrollo menos extenso Los biosimilares han incrementado la competencia del mercado y han contribuido a contener los costes sanitario Tanto el biológico original como el biosimilar deberían bajar de precio La incorporación de los medicamentos biológicos podría permitir que un mayor número de pacientes pudiese beneficiarse de los tratamientos biológicos en países que no tienen acceso al fármaco

Cuestionario de Evaluación 1. Señale la definición correcta de biosimilar de la EMA.  Es un medicamento biológico que contiene una versión de un principio activo del un medicamento biológico que ya dispone de autorización comercial en la UE.  Es un medicamento obtenido por biotecnología.  Es una proteína recombinante. 

Cuestionario de Evaluación 2. Cual no es una característica de un medicamento biosimilar:  Suele ser un medicamento complejo, que se produce en organismos vivos y es más difícil de caracterizar que un medicamento de síntesis química. Es muy similar a otro medicamento biológico que ya dispone de autorización en la UE. Está sujeto a más restricciones de seguridad que un medicamento biológico nuevo. Suelen autorizarse mediante un dossier abreviado que se sustenta parcialmente en los datos que ya conocemos del medicamento de referencia. 

Cuestionario de Evaluación 3. ¿Qué diferencia un biosimilar de un genérico?  Necesita estudios de bioequivalencia Es muy similar a la molécula de referencia Se obtiene de organismos vivos Se fundamenta parcialmente en los datos ya conocidos del medicamento de referencia 

Cuestionario de Evaluación 4. Señale la falsa:  La variabilidad es inherente a la naturaleza y a los mecanismos de producción de los medicamentos biológicos. La mayoría de los productos biológicos sufren modificaciones en sus procesos de producción en algún momento, que son autorizados por las agencias reguladoras. Para aceptar estos cambios, suele ser suficiente establecer una comparabilidad biológica, sin que sea preciso solicitar estudios clínicos en todas las indicaciones (aunque depende de cada caso). La comparabilidad es un concepto nuevo que se inventó ante la introducción de los fármacos biosimilares. 

Cuestionario de Evaluación 5. El desarrollo de un biosimilar no requiere:  Estudios de comparabilidad cualitativa, preclínica y clínica. Se trate de idéntica forma forma farmacéutica del medicamento de referencia. Que la estructura, actividad biológica, eficacia, seguridad e inmunogenicidad sea muy similar a la del medicamento de referencia. Que las diferencias debidas a la variabilidad inherente de los medicamentos biológicos carezcan de repercusión clínica.

Cuestionario de Evaluación 6. Señale la falsa:  La sustitución automática se refiere a la dispensación por parte del farmacéutico de un medicamento distinto al prescrito por el médico sin previa autorización del médico. La legislación española permite que los medicamentos biológicos sean objeto de sustitución sin permiso expreso del médico prescriptor La intercambiabilidad es “la práctica médica que consiste en cambiar un medicamento por otro que se espera tenga el mismo efecto clínico en un determinado cuadro clínico y en cualquier paciente, por iniciativa o con el consentimiento, del médico que prescribe”. La EMA no emite recomendaciones sobre intercambiabilidad

Cuestionario de Evaluación 7. Señale la verdadera:  La demostración de comparabilidad es un proceso progresivo La demostración de comparabilidad es un proceso con fases independientes entre sí La demostración de comparabilidad se basa exclusivamente en la parte clínica Nunca incluye la parte analítica y preclínica