UOG Journal Club: Abril 2019 Rangos de referencias para valores Doppler de arterias umbilical y cerebral media e índice cerebroplacentario: revisión sistemática D. Oros, S. Ruiz-Martinez, E. Staines-Uria, A. Conde-Agudelo, J. Villar, E. Fabre and A. T. Papageorghiou Volumen 53, Numero 4, paginas 454-464 Slides de Journal Club preparadas por Dr Fiona Brownfoot (UOG Editor para Practicantes) Traducido por Dr Ruben D. Fernandez Jr

Rangos de referencia para valores Doppler de arterias umbilical y cerebral media e índice cerebroplacentario: revisión sistemática Oros et al., UOG 2019 Introducción La velocimetria Doppler es utilizada para evaluar fetos pequeños para la edad gestacional (SGA) en riesgo de resultado perinatal adverso. Las anormalidades Doppler en la arteria umbilical (UA) están relacionadas a enfermedad placentaria mientras que cambios en la arteria cerebral media (MCA) reflejan las adaptaciones cardiovasculares fetales a la hipoxia o la redistribución de flujo sanguíneo. La relación de MCA-PI sobre UA-PI (relación cerebroplacentario ratio (CPR)) es un predictor independiente de compromiso fetal, operación cesárea y resultado adverso perinatal. Los índices Doppler de UA y MCA y el CPR son actualmente utilizados para modificar el tiempo de la vigilancia anteparto y, en algunos casos, el tiempo de evacuación del feto comprometido. Los rangos de referencia para UA, MCA y CPR difieren entre los estudios. 2

Rangos de referencia para valores Doppler de arterias umbilical y cerebral media e índice cerebroplacentario: revisión sistemática Oros et al., UOG 2019 Objetivo del estudio Evaluar los rangos de referencia para los índices Doppler de UA y MCA y la CPR. Específicamente, para evaluar la calidad metodológica de los estudios en los que se basan utilizando un conjunto de criterios de calidad predefinidos y para estimar el impacto clínico del uso de diferentes tablas de referencia 3

Métodos Diseño del estudio Selección de estudios Rangos de referencia para valores Doppler de arterias umbilical y cerebral media e índice cerebroplacentario: revisión sistemática Oros et al., UOG 2019 Métodos Diseño del estudio Revisión sistemática. Selección de estudios Estudios fueron identificados a través de búsqueda en MEDLINE, EMBASE, CINAHL y la base de datos de la Red de Ciencias (Web of Science), incluyendo estudios reportados desde 1954 hasta Diciembre 2016 en español o ingles. Incluidos: Estudios observacionales (cohorte o transversal) destinados a crear rangos de referencia para índices Doppler de UA y MCA, y el CPR. Excluidos: Estudios de casos y control, estudios en donde el objetivo primario no era desarrollar rangos de referencia Doppler o que eran limitados a embarazos <20 o > 40 semanas de gestación.

Métodos Criterios de inclusión Criterios de exclusión Resultados Rangos de referencia para valores Doppler de arterias umbilical y cerebral media e índice cerebroplacentario: revisión sistemática Oros et al., UOG 2019 Métodos Criterios de inclusión Se hizo claro que no se incluyeron mujeres con alto riesgo de complicaciones en el embarazo y que las mujeres con resultados anormales fueron excluidas. Se esforzó en incluir lo mas normal posible así como sus resultados. Criterios de exclusión Embarazo múltiple; fetos con anomalías congénitas, estructurales o cromosómicas; muerte fetal/óbito; mujeres con desordenes que puede afectar el crecimiento fetal o Doppler (por lo menos se especifica la exclusión de mujeres con hipertensión, diabetes mellitus, enfermedad renal preexistente y fumadoras); complicaciones del embarazo (por lo menos preeclampsia, SGA/IUGR, prematurez, diabetes mellitus); parto antes de las 37 semanas. Resultados Evaluar los rangos de referencia de los índices Doppler para UA y MCA y el CPR. Evaluar la calidad metodológica de los estudios en los que se han basado.

Métodos Evaluación de la calidad metodológica Rangos de referencia para valores Doppler de arterias umbilical y cerebral media e índice cerebroplacentario: revisión sistemática Oros et al., UOG 2019 Métodos Evaluación de la calidad metodológica La calidad metodológica de los textos completos de los estudios elegibles fueron evaluados independientemente por los mismos evaluadores y un estadístico medico Un listado de criterios de calidad metodológica (próximas 2 diapositivas) fueron inicialmente desarrolladas por uno de los autores, modificado para su uso en la configuración de Doppler, y aprobada por el equipo no involucrado en la búsqueda de datos. Cada estudio fue evaluado con cada uno de los criterios en la lista de revisión y fue dado un puntaje ya sea 0 o 1 si había riesgo alto o bajo de sesgo, respectivamente. El puntaje de calidad en general fue definido por la suma de las marcas de sesgo de bajo riesgo, con el puntaje de rango posibles entre 0-24. Análisis de regresión múltiple fueron realizados para valorar la asociación entre el puntaje de calidad y las características del estudio que no fueron parte del algoritmo de puntaje.

Métodos – Riesgo de sesgo debido al diseño de estudio Rangos de referencia para valores Doppler de arterias umbilical y cerebral media e índice cerebroplacentario: revisión sistemática Oros et al., UOG 2019 Métodos – Riesgo de sesgo debido al diseño de estudio Dominio Bajo riesgo de sesgo Alto riesgo de sesgo Diseno del estudio Descrito claramente ya sea longitudinal o transversal No reportado Mezcla de datos transversal y longitudinal Poblacion Mujeres reportadas venir de población de bajo riesgo de complicaciones en embarazo Mujeres de población no seleccionada; o seleccionada; o de alto riesgo de complicaciones en embarazo Recoleccion de datos prospectivamente Estudio prospectivo y datos de ultrasonido recoleccionados especificamente para el proposito de construir tablas de Doppler fetal Estudio retrospectivo, datos no coleccionados específicamente para el propósito de construir tablas de Doppler fetal, o inespecífico (ej. uso de datos coleccionados rutinariamente) Rastreo especifico Rastreo especifico para propositos de estudio Rastreo rutinario en contexto de valoración de embarazo Tamaño de la muestra Determinación A-priori o calculo del tamaño de muestra y justificación Falta de determinación de tamaño de muestra a-priori o calculo y justificación Periodo de reclutamiento Reportado No reportado Registro consecutivo Pacientes incluidos consecutivamente No incluye pacientes consecutivamente Criterios de inclusion/exclusion Se puso claro que mujeres con alto riesgo de complicaciones en embarazo no se incluyeron y que las mujeres con resultado anormal fueron excluidas. La población en estudio incluían embarazos de alto y bajo riesgo Metodo para edad gestacional Descrito claramente FUM conocido y sonograma antes de las 14 semanas de gestacion No descrito claramente Estudio multicentrico Estudio desarrollado con mas de un centro colaborador Realizado en un solo hospital

Métodos – Riesgo de sesgo debido a métodos estadísticos y de reporte Domain Rangos de referencia para valores Doppler de arterias umbilical y cerebral media e índice cerebroplacentario: revisión sistemática Oros et al., UOG 2019 Métodos – Riesgo de sesgo debido a métodos estadísticos y de reporte Dominio Bajo riesgo de sesgo Alto riesgo de sesgo Resultado perinatal Reportado y recoleccionado prospectivamente No reportado Rango de edad gestacional Reportado Tipos de maquinas de ultrasonido y sondas utilizadas Especificadas claramente No especificadas claramente Sonografistas reportados Numero de sonografistas reportados Experiencia de sonografistas Sonografistas entrenados especificamente o con experiencia claramente reportados Mediciones a ciegas Sonografistas no se les enseno las mediciones Mediciones de control de calidad de ultrasonido Debe incluir lo siguiente: valoración de variabilidad intraobservador; valoración de variabilidad interobservador; revisión de imagen; puntaje de imagen; almacenamiento de imágenes No tiene medidas de control de calidad Protocolo Estudio describe detalles suficientes y no ambiguos de técnicas de medición usadas para los parámetros de Doppler fetal No descritos suficientemente y detalles no ambiguos de medición Numero de mediciones tomadas para cada variable Doppler Por lo menos tres mediciones por feto por rastreo Única medición o no especificada Correccion de angulo Especificado claramente No especificado claramente Metodos estadisticos Claramente descritos e identificados No claramente descritos e identificados Reporte de la media y DS de cada medida y tamaño de muestra para cada semana de gestación Presentada en una tabla y descrito claramente No presentado en una tabla o no descrito claramente Reporte de ecuaciones de regresión para media (y DS si es relevante) para cada medición Diagrama de dispersion Estudio incluye tablas de Doppler con media y DS o percentiles (por lo menos percentiles 5, 50 y 95) Tablas de Doppler no incluidas

Rangos de referencia para valores Doppler de arterias umbilical y cerebral media e índice cerebroplacentario: revisión sistemática Oros et al., UOG 2019 Resultados Un total de 38 estudios de 22 países reunieron los criterios de inclusión y fueron incluidos en el análisis final. El tamaño de la muestra media de mujeres participantes fue 206 (rango, 13–2323; rango intercuartil (IQR), 70.75–675.25). El numero medio de evaluaciones ultrasonográficas fue 400 (rango, 60–2323; IQR, 183.5–952). El estudio incluido mas antiguo fue publicado en 1987 y el mas reciente en 2016. *** La tabla de características de base están en el archivo suplementario el cual no tengo acceso.

Rangos de referencia para valores Doppler de arterias umbilical y cerebral media e índice cerebroplacentario: revisión sistemática Oros et al., UOG 2019 Resultados La colección de datos fue prospectiva, pero solo en 19 estudios se recolecto datos explícitamente para propósitos de investigación. Embarazos de bajo riesgo fueron incluidos en 22 (57.9%) estudios. Dopplers reportaron: -Rangos de referencia para Doppler de UA y MCA fueron reportados en 30 y 19 estudios, respectivamente. -11 estudios reportaron rangos de referencia para ambos UA y MCA. -4 estudios reportaron rangos de referencia para CPR. -PI fueron reportados en 31 estudios. -Índice de Resistencia en 22 estudios. -Relación sistole-diastole en 21 estudios. Una ecuación para la media y DS fue reportada en 23 de 38 estudios, mientras tablas impresas de las curvas de percentil y media fueron vistas en 25 publicaciones.

Rangos de referencia para valores Doppler de arterias umbilical y cerebral media e índice cerebroplacentario: revisión sistemática Oros et al., UOG 2019 Resultados El puntaje de calidad media en general de los estudios incluidos fue de 51.4% (95% CI, 47.1–55.8%). Los puntajes de calidad para el diseño de estudio y métodos de reporte y estadísticos fue de 47.4% (95% CI, 42.6–52.1%) y 54.3% (95% CI, 48.8–59.7%), respectivamente. El puntaje metodológico en general fue similar para los estudios enfocados en: -UA (media, 49.0%; rango, 20.8 – 70.8%), -MCA (media, 55.0%; rango, 29.1 – 79.1%), -CPR (media, 54.1%; rango, 41.6–62.5%). Año de publicación (P = 0.506), tamaño de la muestra de mujeres participantes (P = 0.119), evaluaciones ultrasonográficas (P=0.215), duración del estudio (P=0.251), hospital de enseñanza (P=0.395), numero de sitios participantes (P = 0.278) o numero de sonografista (P = 0.447) no fueron predictores significativos para puntaje de calidad en el análisis de regresión múltiple o univariable.

Rangos de referencia para valores Doppler de arterias umbilical y cerebral media e índice cerebroplacentario: revisión sistemática Oros et al., UOG 2019 Resultados A pesar de la calidad metodológica alta, todos los estudios reportaron rangos de referencia algo variables.

Limitaciones del estudio Rangos de referencia para valores Doppler de arterias umbilical y cerebral media e índice cerebroplacentario: revisión sistemática Oros et al., UOG 2019 Discusión Existe una heterogeneidad considerable en la calidad metodológica de los estudios ultrasonográficos orientados a crear rangos de referencia para los índices Doppler de UA y MCA y la CPR. Estas diferencias pueden en parte explicar las diferencias en los rangos de referencia reportadas y esto puede explicar algunas discrepancias observadas en las investigaciones perinatales basada en Doppler. Aun solo evaluando aquellos estudios con los puntajes mas altos de calidad metodológica, los puntos de corte clínicos variaron significativamente y pueden conducir a diferencias importantes en el manejo clínico, demostrando que cerca del 40-50% de los fetos pueden ser mal clasificados por usar una tabla en ves de otra. Limitaciones del estudio Inclusión de estudios publicados solo en idioma ingles o español; es posible que variaciones biológicas pudieran corresponder a las diferencias en los resultados Doppler. 13

Rangos de referencia para valores Doppler de arterias umbilical y cerebral media e índice cerebroplacentario: revisión sistemática Oros et al., UOG 2019 Conclusión Esta revisión sistemática identifico muchos estudios ultrasonográficos con pobre metodología y reportando rangos de referencia para índices Doppler de UA y MCA y la CPR. Esto debe de tomarse en cuenta en estudios futuros y recomendamos usar esta lista de verificación de buenas practicas metodológicas en futuros estudios orientados a crear rangos de referencia para parámetros Doppler de UA y MCA y la CPR. Nuestro objetivo era recomendar rangos de referencia basados en sesgo metodológico de bajo riesgo para el uso en servicios clínicos, sin embargo, aun en estos estudios hay diferencias de importancia clínica con lo es considerado normal y anormal; se necesitan investigaciones urgentes para llegar a un consenso en este tema o crear tablas de calidad optima para su uso general.

Rangos de referencia para valores Doppler de arterias umbilical y cerebral media e índice cerebroplacentario: revisión sistemática Oros et al., UOG 2019 Puntos de discusión Dado la gran variabilidad entre los estudios, talvez los índices Doppler cambien dependiendo de la población. Seria interesante ver si los diferentes rangos Doppler resulte en diferencias en el resultado clínico de los embarazos. Diferencias en el crecimiento fetal, por ejemplo macrosomía, cambio los rangos Doppler? 15