Bloqueadores neuronales α , β y centrales Dr. Carlos Fernando Corona Sapien Equipo #3 Ojeda Delgado Crystal Amelia Pérez Marcos Cuauhtémoc Peña Rivera Ezequiel Rosales Romero Martha Alicia Diana Paulina Vázquez García (VIII-7) Bojórquez Ahumada Beatriz Adriana Lau Fierro Gracia María López Ruiz Paola Maricruz Martínez Estrada Victoria

INTRODUCCIÓN Un fármaco simpaticomimético induce respuestas fisiológicas similares a las que se producen tras la estimulación de las fibras simpáticas posganglinares dependiendo del órgano del que se trate y del subtipo de receptor adrenérgico que domine en dicho órgano.

Sistema nervioso Simpático Periférico Aminas Simpaticomiméticos INTRODUCCIÓN Adrenalina Sistema nervioso Simpático Periférico Catecolaminas o Aminas Simpaticomiméticos Noradrenalina Dopamina Acciones Cardiovasculares

La mayoría de los fármacos simpaticomiméticos disponibles, son análogos estructurales de la adrenalina o la Noradrenalina, a las que aventaja por no ser metabolizadas por la Monoaminooxidasa (MAO) o la Cate col-o-metiltransferasa (COMT)

Origen En: SINTESIS Catecolaminas Endógenas DOPAMINA ADRENALINA NORADRENALINA 4 Enzimas En: 4 Pasos SINTESIS

L- di hidroxifenilalanina Tirosina Hidroxilasa (TH) 1 Hidroxilación del anillo afenólico L- Tirosina L- di hidroxifenilalanina Dopa - Descarboxilasa 2 L- Dopa Descarboxilación de la L- dopa Dopamina Dopamina -B-Hidroxilasa 3 Dopamina Hidroxilación de la Dopamina Noradrenalina Feniletanolamina –N- metiltransferasa (FNMT) 4 Noradrenalina Metilación de la Noradrenalina Adrenalina

* Las Catecolaminas sintetizadas se almacenan en vesículas gracias a las CROMOGRANINAS. *Cambios de voltaje Mg ATP *Entrada de Calcio *La RESERPINA bloquea los canales de calcio *Metabolismo de las Catecolaminas x Ca2+ Ca2+ *DEPOSITOS de Catecolaminas Ca2+ R Ca2+ Ca2+

Torrente circulatorio (medula suprarrenal) Liberación de Catecolaminas Torrente circulatorio (medula suprarrenal) Espacio sináptico Exocitosis *También se pueden liberar por un proceso independiente de calcio no exocítico. *Cambios de voltaje *Despolarización α2 PG Ca2+ Ca2+ Ca2+

Sistemas de receptación e inactivación de Catecolaminas Las Catecolaminas una vez liberadas pueden desaparecer de la hendidura sináptica, bien por sistemas de receptación tisular, o bien por metabolismo enzimático de la MAO o la COMT. Existen dos tipos: Sistema de recaptación 1 o neural Sistema de recaptación 2 o extra neural

Sistemas enzimáticos de inactivación de las Catecolaminas Las Catecolaminas sufren también un proceso de degradación metabólica por: Monoaminooxidasa (MAO) Catecol-o-metiltransferasa (COMT) Este proceso es menos relevante que la recaptación neuronal.

Clasificación de los receptores adrenérgicos Dos tipos: Receptores alfa adrenérgicos: α1 α2 Receptores beta adrenérgicos β 1 β2

Receptores α adrenérgicos Efectos cardiovasculares (SNP) Fármacos α1 Contracción de musculo liso vascular y no vascular Efecto inotrópico positivo Agonistas selectivos: Fenilefrina Oximetazolina Antagonistas selectivos: Doxazosina Prazosina Terazosina α2 Agregación plaquetaria Vasoconstricción Clonidina Guanfacina - Idazoxan

Receptores β adrenérgicos Efectos cardiovasculares (SNP) Fármacos β1 Incremento de la fuerza y velocidad de contracción del corazón. Dobutamina Xamoterol β2 Vasodilatación Terbutalina Salmeterol

Clasificación por mecanismos de acción 1.- Aminas de acción directa: Actúan directamente sobre los receptores adrenérgicos para inducir la liberación de neurotransmisor. Naturaleza química Catecolaminas: Adrenalina, Noradrenalina, Dopamina, Isoproterenol No Catecolaminas: Dimetrofína, Oxiprenalina, Fenilefrina y Amidefrina. 2.- Aminas de acción indirecta: Aumentan la liberación del neurotransmisor. 3.- Aminas de acción mixta

Mecanismo de acción: Receptores α1 Estimulación Proteincinasa C (PKC) Enzima Fosfolipasa C Activación Fosfoinositol -4,5-difosfato (PIP2) Transformación Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) Diacilgliserol (DAG)

Sistema adenilciclasa (ATP - AMPc) Receptores α 2 Mediado Proteínas Gi Inhiben Disminución del AMPc intracelular Inhibición de los canales de calcio Activación de los canales de potasio Sistema adenilciclasa (ATP - AMPc)

Aumento liberación del neurotransmisor Receptores β1 y β 2 Receptores β 2 Estimulación Produce Proteínas Gs Aumento liberación del neurotransmisor Activación Sistema adenilciclasa En las terminaciones nerviosas Aumenta el AMPc intracelular

Acciones farmacológicas en el aparato cardiovascular de la ADRENALINA La afinidad de la adrenalina por los receptores β es mayor que por los α de ahí que en dosis alta predominen los efectos α y en dosis bajas los β. Efectos: Vasodilatación de las arteriolas musculares y coronarias Aumento y redistribución del flujo sanguíneo Disminución de la presión diastólica Taquicardia β1 Exacerbación de taquicardia Por acción directa en el nodo sinusal

* La administración rápida de adrenalina IV provoca un aumento de la presión arterial en forma dependiente de la dosis. Por un triple mecanismo: Efecto inotrópico positivo directo Aumento de la frecuencia cardiaca Vasoconstricción de los vasos pre capilares y venosos * Pero la adrenalina en dosis bajas puede disminuir la presión arterial.

*Contraindicada en pacientes que reciben bloqueadores β no selectivos Reacciones adversas e interacciones: Puede producir: Ansiedad Miedo Tensión Inquietud Cefalea pulsátil Temblor Mareo Palidez Palpitaciones Hemorragia cerebral Arritmias Dolor anginoso en pacientes con coronariopatías * Adoptar precauciones cuando se administre en pacientes hipertensos, ya que son mas sensibles a las reacciones adversas. *Contraindicada en pacientes que reciben bloqueadores β no selectivos

NORADRENALINA Efectos cardiovasculares: Se administra por vía subcutánea Son agonistas directos de las células efectoras Es menos potente para los β1 y más potente para los β 2 y α. Efectos cardiovasculares: Aumento de la frecuencia cardiaca Aumento de la contractibilidad Aumento del volumen minuto Aumento de la presión sistólica

Reacciones adversas: Son similares a los de a adrenalina aunque suelen ser menos frecuentes e intensos. Ansiedad Disnea Percepción de bradicardia Cefalea transitoria

ISOPROTERENOL Efectos cardiovasculares: Agonista β adrenérgico no selectivo, de administra por vía parenteral. Efectos cardiovasculares: Taquicardia Aumenta la contractibilidad Vasodilatación casi generalizada Tiende a elevar la presión sistólica y descender la diastólica lo que provoca una pequeña reducción de la presión arterial media.

Reacciones adversas: Palpitaciones Taquicardia Cefalea Bochornos Isquemia miocárdica y arritmias en pacientes con antecedentes de coronariopatías

DOBUTAMINA Tiene interacciones entre receptores α y β. Tiene dos isómeros, uno negativo y uno positivo. La forma negativa es 10 veces mas potente para activar los receptores β adrenérgicos. Ejercen mayor efecto inotrópico que cronotrópico positivo en el corazón.

Otros agonistas α1 Metoxamina Fenilefrina Etilefrina Midodrina Produce incremento en la presión arterial acompañada de bradicardia sinusal por activación de los reflejos vagales. Metoxamina Fenilefrina Etilefrina Midodrina Mefentermina Se utiliza para el tratamiento de la hipotensión ortostática Intensifica la contracción, el gasto cardiaco e hipotensión durante la anestesia raquídea

Agonistas de acción preferente α 2 Cuando se administra por vía parenteral, se comprobó que producía hipertensión arterial seguida de hipotensión paradójica. Cuando se administra por vía oral se produce un efecto hipotensor. Clonidina Guanfacina Guanabenzo Rilmenidina

Agonistas B1 adrenergicos Dobutamina Prenaterol Doxaminol * Tienen cierta actividad β 2, vasodilatando que producen una reducción de la poscarga y beneficia la hemodinámica cardiaca.

Indicaciones terapéuticas: Estado de shock Se pueden emplear agonistas adrenérgicos para incrementar la contractibilidad cardiaca (agonistas β) y la resistencia vascular periférica (agonistas α). Hipotensión Se emplean los agonistas a adrenérgicos porque aumentan la presión arterial cuando disminuyen las resistencias vasculares periféricas. Hipertensión Se emplean agonistas α2 adrenérgicos como la Clonidina, Monoxidina y a metil dopa * No son fármacos de primera línea, pero pueden utilizarse cuando los bloqueadores de la enzima convertidora de angiotensina o cuando los β bloqueadores no han sido eficaces.

Fármacos de acción central | Fármacos de acción central

Fármacos de acción central Los fármacos de acción central se utilizaron ampliamente para el tratamiento de la hipertensión. Con excepción de la Clonidina, tales fármacos rara vez se usan hoy.

Dichos agentes disminuyen la emisión sináptica desde centros vasomotores en el tallo cerebral. Pero permiten que dichos centros conserven e incluso aumenten su sensibilidad al control por los barorreceptores.

α-Metildopa Antihipertensivo de acción central. Se utiliza de manera predominante, para la hipertensión en el embarazo. Disminuye la presión arterial principalmente por disminución de la resistencia vascular periférica, con decremento variable en la frecuencia y el gasto cardiaco.

Todos los reflejos vasculares se mantienen intactos después de la administración. Una ventaja potencial de este fármaco es que causa disminución de la resistencia vascular renal.

α-Metilnoradrenalina α-Metildopa α-Metilnoradrenalina α Metilnoradrenalina.- Se almacena en la vesículas de los nervios adrenérgicos, donde sustituye a la noradrenalina. Pero este es un agonista eficaz por lo tanto no se debe a esto su efecto antihipertensor. Mecanismo de acción En un análogo de L-dopa. Se metaboliza por la descarboxilasa de aminoácido L-aromático y produce metabolíto activo, α metildopamina y α metilnoradrenalina. α Metilnoradrenalina.- Su efecto ANTIHIPERTENSIVO se debe a la estimulación de los adrenorrecptores (α2) centrales por α metildopamina y α metilnoradrenalina (esto atenúa la señal vaso constrictora adrenérgica por retroalimentación negativa).

Farmacocinética y dosis.- VO. Profármaco Ingresa al cerebro a través de un transportador de aminoácidos aromáticos, donde se metabolizará hacia la forma activa. La dosis usual produce su efecto antihipertensivo máximo en 4 a 6 hrs y puedes persistir hasta 24 hrs. Vida media 2hrs. Biodisponibilidad 25%.

α-Metildopa Farmacocinética y dosis.- Dosis inicial sugerida 1gr/día. Limite de dosis de mantenimiento usuales 1 – 2 gr/día. La administración prolongada a menudo retiene sal y agua de manera gradual, lo cual puede reflejarse en pseudotolerancia.

Toxicidad.- El efecto indeseable mas frecuente es la sedación. Con el uso a largo plazo pueden manifestar lasitud y alteración de la concentración mental. Es posible pesadillas, alteración del estado mental (depresión), vértigo y signos extrapiramidales pero son relativamente infrecuentes.

Toxicidad.- Signos parkinsonianos. Aparición de prueba de Coombs positiva En sujetos que presentan disfunción del nodo sinoauricular, la metildopa quizás precipite bradicardia grave y paro sinusal.

Clonidina Es un derivado 2-imidazolina Pruebas considerables indican que el efecto hipotensor de la clonidina se ejerce en adrenorreceptores α2 (de tipo α2A) del bulbo raquídeo y el cerebro. A dosis mas altas de las que se requieren esos fármacos activan receptores adrenérgicos α2 subtipo α2b en las células del musculo liso vascular. Ese efecto explica la vasoconstricción inicial, después de su inyección intravenosa. Clonidina El decremento de las concentraciones plasmáticas de noradrenalina se correlacionan de manera directa con el efecto hipotensor. Primero efecto vasoconstrictor Después efecto vasodilatador

Dosis inicial sugerida 0.2 mg/día.

Efecto farmacológico.- Los agonistas α2 disminuyen la TA por un efecto tanto cardiaco como la disminución de la resistencia periférica. En posición supina el efecto es reducir tanto la frecuencia cardiaca como el volumen sistólico.

Efecto farmacológico.- En posición erecta esos fármacos disminuyen la resistencia vascular, esa acción puede conducir a hipotensión postural. La disminución del tono simpático cardiaco reduce la contractilidad del miocardio y la frecuencia cardiaca; ello podría promover insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes suceptíbles.

Clonidina Efectos adversos.- En algunos pacientes puede ser notable hipotensión postural y disfunción eréctil. Efectos secundarios menos frecuentes son trastornos del sueño, inquietud y depresión.

Efectos adversos.- Efectos cardiacos bradicardia sintomática y paro sinusal en pacientes con disfunción del nodos sinoauricular, y bloqueo auriculoventricular. La suspensión precipitada de clonidina puede causar síndrome de abstinencia.

Guanetidina En dosis suficientemente altas puede producir simpaticolisis intensa por lo tanto pueden esperarse todo los efectos tóxicos de la simpatectomías.

“Neurotransmisor falso” Mecanismo y sitio de acción.- Guanetidina “Neurotransmisor falso” Mecanismo y sitio de acción.- 1. Se transporta a través de la membrana de los nervios simpáticos por un mecanismo del traslado de la misma noradrenalina, y comienza a acumularse. Mecanismo y sitio de acción.- 2.Inicialmente libera noradrenalina en un volumen que basta para aumentar la presión arterial. Mecanismo y sitio de acción.- 3. Debido a eso el fármaco causa agotamiento gradual de las reservas de noradrenalina. < noradrenalina Mecanismo y sitio de acción.- 4.Inhibe la secreción de noradrenalina por terminaciones nerviosas simpáticas. No noradrenalina

Guanetidina Mecanismo y sitio de acción.- Debido a la vida media prolongada de la guanetidina el inicio de la simpaticolisis es gradual y persiste durante un periodo comparable después del cese de su administración. Mecanismo y sitio de acción.- Durante el bloqueo de neuronas adrenérgico, las células efectoras se tornan supersensibles a la noradrenalina. Mecanismo y sitio de acción.- El volumen plasmático a menudo se expande lo cual disminuye el efecto por lo tanto la damos de un diurético restablece el efecto. Mecanismo y sitio de acción.- Puesto que la captación neuronal es necesaria para la actividad hipotensora de la guanetidina, los fármacos que inhibe este proceso inhiben su efecto.

Efectos adversos.- Hipotensión postural sintomática y consecutiva al ejercicio, en varones la simpaticolisis inducida puede vincularse a eyaculación retrasada o retrógrada. .

Noradrenalina disminuye Reserpina Mecanismo y sitios de acción.- Bloquea la capacidad de las vesículas de transmisores aminérgicos de captar y almacenar aminas biógenas. Noradrenalina disminuye Mecanismo y sitios de acción.- Agotamiento de aminas periféricas tal vez contribuya con gran parte del efecto antihipertensor beneficioso. Tanto el gasto cardiaco como la resistencia vascular periférica estarán reducido. Retención de sal y agua lo cual suele producir pseudotolerancia. Mecanismo y sitios de acción.- Efecto que ocurre en todo el cuerpo y causa agotamiento de noradrenalina, dopamina y serotonina en neuronas centrales y periférica.

Reserpina Toxicidad.- sedación e incapacidad para concentrarse o desempeñar tareas complejas. Depresión psicótica. Nunca usar en pacientes con antecedentes de depresión.