CELULAS DENDRITICAS

Se originan de células troncales presentes en la médula ósea llamadas células madre. A partir de dos procesos proliferación diferenciación Se genera a la célula progenitora CFU-GM desarrollo de CDs citocinas GM-CSF, IL-4 y TNFα. ORIGE N

Plasticidad morfológica Contienen altas concentraciones de estructuras intracelulares relacionadas con el procesamiento antigénico Endosomas Los gránulos de Birbeck MORFOLOGÍA Lisosomas Adherencia completa Citocinas GM-CSF e IL-4 en presencia

CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS Presentes en tejidos y órganos linfoides y no linfoides, así como circulantes en linfa aferente y sangre periférica. Fuera de tejidos linfoides, son abundantes en piel, faringe, esófago alto, vagina, ectocérvix y ano. Extienden sus procesos membranosos entre las estrechas uniones de las células epiteliales Se caracterizan por la elevada expresión de antígenos MHC Clase II Y la ausencia de marcadores de linaje como CD14 (monocitos), CD3 (linfocitos T). Presentan moléculas de adhesión comunes con monocitos y macrófagos (CD11a, CD11c, CD50, CD54, CD58, CD102) y moléculas coestimuladoras (CD40, CD80, CD86).

SUBCLASES DE CÉLULAS DENDRÍTICAS Se originan en los monoblastos. Expresan marcadores mieloides (CD11c, CD33 CD13) y moléculas HLA-I yHLA-II. MDC: Tienen distintos fenotipos y funciones según el órgano o tejido que conolicen. También expresan varias lectinas y producen Il-6 e IL-12.

CELULAS DENDRITICAS PLASMACITOIDES (CDP): Células dendríticas plasmacitoides SON RECONOCIDAS EN HUMANOS COMO SUBPOBLACIONES DE CDS ÚNICAS DE ORIGEN LINFOIDE.  En determinadas condiciones de cultivo se transforman en células de morfología estrellada y con capacidad para activar linfocitos T vírgenes.  Los linfocitos T plasmacitoides, monocitos plasmacitoides o Células productoras de IFN naturales resultaron ser el mismo tipo celular denominado CD plasmacitoide.  Componen el 0.2% - 0.8% de las células mononucleares de sangre periférica  Expresan TLR 7 y 9 a través de las cuales reconocen DNA y RNA virales.  Expresan una extraordinaria capacidad para producir interferones de tipo 1  Se ubican en sangre periférica, órganos linfáticos secundarios y también en tejidos periféricos (puertas de entrada)

MADURACIÓN DE CÉLULAS DENDRÍTICAS único linaje de precursores de CD dotado de plasticidad funcional varios linajes de precursores de CD funcionalmente diferente Ambos definen 3 modelos de maduración precursores de CD CD inmaduras CD maduras

MADURACIÓN DE CÉLULAS DENDRÍTICAS

FUNCIONES DE LAS CD Las CDs son células especializadas del sistema inmune Conocidas principalmente por su papel CPAs a los linfocitos T Lo que permite un establecimiento de una respuesta inmune apropiada

Las CDs no son las únicas que desempeñan esta función presentadora de antígenos Ni tampoco esta presentación es realizada a un solo tipo de linfocito T Para que tenga lugar este proceso de presentación,es necesaria La presencia de una molécula denominada complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) En humanos,el CMH es denominado “sistema HLA” Ya que estas proteínas se descubrieron como antígenos presentes en los leucocitos. Los receptores de linfocitos T Son incapaces de reconocer antígenos intactos (como hacen los linfocitos B) Por lo que necesitan que el antígeno sea procesado por una CPA y que ésta lo presente en su superficie como fragmentos unidos al CMH.

Existen 2 tipos de CMH TIPO 1 TIPO II

TIPO I Se expresa en la mayoría de células nucleadas Estas células, presentan antígenos intracelulares a los linfocitos T citotóxicos (CTL O CD8+) Un ejemplo de ello, son las nuevas proteínas sintetizadas en las células infectadas por el virus.

TIPO II Se localizan principalmente en linfocitos B,macrófagos y células dendríticas Estas son responsables de la presentación a linfocitos T colaboradores (Th o CD4-)de antígenos extracelulares Estos antígenos han sido captados por la CPA mediante fagocitosis o por endocitosis mediada por receptores

Presentan una particularidad ausente en los macrófagos denominada “presentación cruzada” Estos son representados por moléculas CMH-I Mediante esta presentación cruzada, antígenos no replicativos, normalmente procesados por vía exógena y presentados en el contexto de moléculas CMH-II Con la consiguiente inducción de respuestas de Linfocitos T CD8+ Las CDs

La mayoría de células nucleadas del organismo pueden actuar como CPA Por su capacidad de presentar antígenos a linfocitos T CD8+ Por medio de las moléculas CMH-I Sin embargo, este termino es a menudo utilizado para referirse únicamente a las células capaces de presentar antígenos a los linfocitos T CD4 Es decir, las que expresan CMH-II Existen células que en determinadas ocasiones pueden activarse y expresar CMH-II Como es el caso de algunas células epiteliales (endotelio vascular, epiteliales del timo) Siendo por tanto consideradas como “CPA no profesionales”

OBTENCIÓN DE PRECURSORES DE CD Aislación de CD en bazo de ratones Se han desarrollado diferentes protocolos para optimizar la obtención de una cantidad adecuada de CD que prmita su uso clínico Principalmente en protocolos de inmunoterapia tumoral Inicialmente se obtenían precursores de CD presentes en sangre periférica mediante centrifugación en gradiente de densidad Pero el proceso no era demasiado rentable dada su escasa frecuencia

Una de las técnicas mas empleadas en la diferenciación de CD a partir de monocitos de sangre periférica. Elutriación Los monocitos se purifican de productos de aféresis por Inmunoselección o adherencia Posteriormente se diferencian a CD en presencia de GM-CSF e IL-4, Y maduran con TNF, IL-1 β, PGE2 o IL-6 En un protocolo que tiene una duración de 6-10 días.

Otra alternativa es la expansión de CD in vivo El uso de Citoquinas como G-CSF o Flt3L aumenta considerablemente el número de precursores de CD en sangre periférica Pueden ser recogidos mediante una aféresis y purificados mediante inmunoselección Esta estrategia acorta el tiempo de cultivo ex vivo,ya que estos precursores maduran rápidamente En 24 horas

CARGA CON ANTÍGENOS TUMORALES La mayoría de los ensayos implican el aislamiento de CD Seguido de la carga con antígenos tumorales y la posterior infusión de CD portadoras de antígenos Se han descrito un elevado número de antígenos tumorales susceptibles de ser utilizados en protocolos de inmunoterapia

La exposición al antígeno puede hacerse siguiendo diferentes estrategias La más frecuente es la incubación de las CD con péptidos derivados de proteínas tumorales restringidos por MHC Y con epitopos definidos para la estimulación de linfocitos Principalmente el CD8+

Este sistema tiene las ventajas de evitar procesos autoinmunes y el no requerimiento de células o tejido tumoral. Sus principales inconvenientes son la necesidad de conocer epítopos tumorales y la posibilidad de aplicarla únicamente a los pacientes cuyo HLA sea el adecuado. Para evitar los mecanismos de escape tumoral,es frecuente el uso de varios péptidos simultáneamente,en lugar de un único péptido

CD EN LA MEMBRANA CELULAR En la Bicapa lipídica podemos encontrar receptores encargados de reconocer y capturar lo extraño que este por su alrededor Estos receptores permiten a diferentes células en especial a las dendríticas que se encargan de la presentación de antígenos llevando estos desde la piel y mucosas a los ganglios linfáticos para iniciar una activación de los LsT Si estos receptores capturan lo extraño, rápidamente las moléculas de la membrana celular se activan y mueven su organización lipídica y inician una transmisión de mensajes al interior de la celula. Esto genera una modificación del citoesqueleto que es el soporte interno que interviene en fenómenos de transporte,tráfico y división celular En el citoesqueleto hay polimerización de la actina que induce a formar protusiones de la membrana en forma de lamelipodos que les permite a las células fagociticas capturar, rodear y englobar lo extraño generalmente un patogeno,que posteriormente es llevado al interior de la celula en una vesícula conocida como fagosoma