TEMA 42: FARMACOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA, LA COAGULACIÓN Y LA FIBRINOLISIS FARMACOLOGÍA, FARMACIA Y TERAPÉUTICA SECCIÓN XII: Farmacología Pulmonar, sanguínea, cardiovascular y renal. Curso 2009/2010 Dra. T. Encinas

SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 TEMA 42: FARMACOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA, LA COAGULACIÓN Y LA FIBRINOLISIS. INTRODUCCIÓN FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS: F. antiagregantes F. inhibidores de la función plaquetaria FÁRMACOS ANTICOAGULANTES: F. anticoagulantes sistémicos F. anticoagulantes orales Otros anticoagulantes FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS FÁRMACOS ANTIFIBRINOLÍTICOS FACTORES HEMOSTÁTICOS Dra. T. Encinas

INTRODUCCIÓN: HEMOSTASIA SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 INTRODUCCIÓN: HEMOSTASIA FACTORES: F. celulares sanguíneos F. humorales sanguíneos F. de la pared vascular FENÓMENOS: Formación del tapón hemostático Formación del coágulo sanguíneo Fibrinolisis

INTRODUCCIÓN: CUADROS PATOLÓGICOS SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 INTRODUCCIÓN: CUADROS PATOLÓGICOS GRUPO FARMACOLÓGICO DIÁTESIS HEMORRÁGICA: DIÁTESIS TROMBÓTICA: F. FIBRINOLÍTICOS Origen en las plaquetas o en la pared vascular F. ANTIPLAQUETARIOS Origen en la circulación o en la composición sanguínea F. ANTICOAGULANTES Por incremento de la actividad fibrinolítica F. ANTIFIBRINOLÍTICOS Por déficit de factores F. ESTIMULANTES DE: Factores endoteliales Función plaquetaria Fase plasmática coagulación

FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS ADHESIÓN Puentes receptor-ligando ACTIVACIÓN Reestructuración del citoesqueleto SECRECIÓN Lisosomas Gránulos densos Gránulos α AMPC GMPC AGREGACIÓN Expresión del receptor GPIIb/IIIa (ADP, TXA2) Puentes de fibrinógeno

FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS INHIBIDORES DEL TXA2: Inhibidores de la COX-1 Inhibidores de la tromboxano sintasa Bloqueantes de los receptores del TXA2 Duales Bloqueantes GPIIb/IIa Antagonistas del ADP Inhibidores del TXA2 Moduladores INHIBIDORES DE LA GPIIb/IIIa: Antagonistas del receptor Inhibición de su exteriorización (ADP) ESTIMULANTES DE AMPC Y GMPC: Estimulantes de la adenilciclasa Estimulantes de la guanililciclasa Inhibidores de las fosfodiesterasas OTROS: Hemorreológicos, antioxidantes, acidos grasos, electrófilos, anestésicos,....

INHIBIDORES DEL RECEPTOR TXA2 SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 INHIBIDORES DEL TXA2 INHIBIDORES DE LA TX sintasa: Dazoxibén, Ditazol, Camonagrel Incremento sustrato endotelial Fibrinolítico INHIBIDORES DE LA COX-1: Salicilatos: AAS, trifusal Sulfinpirazona Flurbiprofeno, indobufeno INHIBIDORES DE LA TX sintasa Y DEL RECEPTOR DE TXA2: Picotamida, Ridogrel DILEMA DEL AAS: Afinidad por la COX endotelial y plaquetaria Capacidad celular de síntesis de COX Metabolismo del AAS Estimulación de síntesis de NO endotelial Inhibidores del TXA2 INHIBIDORES DE LA COX INHIBIDORES DEL RECEPTOR TXA2

INHIBIDORES DEL COMPLEJO GPIIb/IIIa SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 INHIBIDORES DEL COMPLEJO GPIIb/IIIa ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR GPIIb/IIIa: Bloqueantes eficaces del receptor Alta afinidad Dos grupos: Lentos: anticuerpos monoclonales Rápidos: eptifibatida, tirofibán. Vía endovenosa: bolus, infusión Hemorragias Bloqueantes GPIIb/IIa Antagonistas del ADP ANTAGONISTAS DEL ADP: Inhiben la exteriorización de la GPIIb/IIIa Facilitan la actividad del AMPc endotelial Concentración y tiempo-dependientes Ticlopidina, clopidogrel Alteraciones hematológicas Barbourina (Sisfrutus milaris barbouri)

ESTIMULANTES DEL AMPc Y GMPc SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 ESTIMULANTES DEL AMPc Y GMPc ESTIMULANTES DE LA REGULACIÓN: Antiagregantes débiles Combinación con AAS Tres grupos: Estimulantes de la adenilciclasa: PGE1, PGI2 Estimulantes de la guanililciclasa: Nitratos y nitritos Inhibidores de la fosfodiesterasa: Dipiridamol Vasodilatadores Moduladores

FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS OTROS ANTIAGREGANTES: Hemorreológicos: pentoxifilina Electrófilos: dextranos Antioxidantes: Vitaminas C y E Anestésicos: propofol Ácidos grasos: Polinsaturados 3,6 Monosaturados REACCIONES ADVERSAS: Comunes: Hemorragias Inhibidores COX: Úlceras gastroduodenales Hipersensibilidad Antagonistas del ADP: Gastrointestales Hemológicos USOS TERAPÉUTICOS: PROFILAXIS DE LOS EPISODIOS TROMBÓTICOS ORIGEN EN PLAQUETA O ENDOTELIO (ARTERIALES) NO SON ANTITROMBÓTICOS

INTRODUCCIÓN: CUADROS PATOLÓGICOS SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 INTRODUCCIÓN: CUADROS PATOLÓGICOS GRUPO FARMACOLÓGICO DIÁTESIS HEMORRÁGICA: DIÁTESIS TROMBÓTICA: F. FIBRINOLÍTICOS Origen en las plaquetas o en la pared vascular F. ANTIPLAQUETARIOS Origen en la circulación o en la composición sanguínea F. ANTICOAGULANTES Por incremento de la actividad fibrinolítica F. ANTIFIBRINOLÍTICOS Por déficit de factores F. ESTIMULANTES DE: Factores endoteliales Función plaquetaria Fase plasmática coagulación

FÁRMACOS ANTICOAGULANTES SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 FÁRMACOS ANTICOAGULANTES AT III TFPI AT III PC

FÁRMACOS ANTICOAGULANTES SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 FÁRMACOS ANTICOAGULANTES ANTICOAGULANTES SISTÉMICOS: Heparinas no fraccionadas (HNF) Heparinas de bajo peso molecular (HBPM) ANTICOAGULANTES ORALES: Cumarinas Indandionas OTROS ANTICOAGULANTES: Antitrombinas Heparinoides

ANTICOAGULANTES SISTÉMICOS SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 ANTICOAGULANTES SISTÉMICOS HEPARINAS: Glucaminoglicanos Secuencia básica: 5 monosacáridos Dos grupos: H. no fraccionada (HNF) H. de bajo peso molecular (HBPM) (Dalteparina, enoxaparina, nadroparina,...) (Fondaparinux) AT III

HEPARINAS: MECANISMOS DE ACCIÓN SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 HEPARINAS: MECANISMOS DE ACCIÓN  FIIa ATIII HBPM FIIa ATIII HNF ATIII FXa ATIII FXa HNF HBPM HEPARINAS NO FRACCIONADAS: Aumento de la secreción de TFPI Disminución de la activación de los factores V y VIII Estímulo de la función plaquetaria Estímulo de las lipasas HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR: Persistencia de efecto sobre el factor X Resisten a la inactivación del F4 plaquetario Disminución leve de la función plaquetaria Actividad fibrinolítica

HEPARINAS: FARMACOCINÉTICA SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 HEPARINAS: FARMACOCINÉTICA VÍAS DE ADMINISTRACIÓN: No se absorben por V/O HNF: I/V (Na+) ó S/C (Ca2+) HBPM: I/V ó S/C DISTRIBUCIÓN: Elevado % de unión a proteínas plasmáticas y no plasmáticas Penetran en distintos tipos celulares No atraviesan barrera placentaria ELIMINACIÓN: HNF: Metabolismo endotelial + excreción renal HBPM: Excreción renal Semividas de eliminación cortas

ANTICOAGULANTES ORALES SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 ANTICOAGULANTES ORALES CUMARINAS: Dicumarol, acenocumarol, warfarina Ciclo de activación-inactivación de la vitamina K INDANDIONAS: Fenindiona, difenadiona INHIBEN LA ACTIVACIÓN DE LOS FACTORES II, VII, IX Y X

ANTICOAGULANTES ORALES: CINÉTICA SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 ANTICOAGULANTES ORALES: CINÉTICA ABSORCIÓN: Disponibilidad completa Absorción de velocidad variable: Cmax= 3-12 h DISTRIBUCIÓN: Elevado % de unión a proteínas plasmáticas Atraviesan barrera placentaria y BHE ELIMINACIÓN: Metabolismo hepático (enantioselectivo) Excreción urinaria Semivida variable (2-60 h) INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Dinámicas (vitamina K) Cinéticas: Incremento del efecto anticoagulante (AINEs) Disminución el efecto anticoagulante (colestiramina, barbitúricos, …)

FÁRMACOS ANTICOAGULANTES: UTILIZACIÓN CLÍNICA SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 FÁRMACOS ANTICOAGULANTES: UTILIZACIÓN CLÍNICA EFECTOS ADVERSOS: Hemorragias: Heparinas: tratar con protamina Orales: tratar con vitamina K y factores de la coagulación Monitorización: Tiempo de protrombina (PT; vía extrínseca) Tiempo de tromboplastina activada (TTPA; vía intrínseca) USOS TERAPÉUTICOS: No utilizar como preventivos. Eliminación de trombos establecidos: Trombosis venosa persistente Embolia pulmonar Traumatismos Cirugías con riesgo trombótico

INTRODUCCIÓN: CUADROS PATOLÓGICOS SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 INTRODUCCIÓN: CUADROS PATOLÓGICOS GRUPO FARMACOLÓGICO DIÁTESIS HEMORRÁGICA: DIÁTESIS TROMBÓTICA: F. FIBRINOLÍTICOS Origen en las plaquetas o en la pared vascular F. ANTIPLAQUETARIOS Origen en la circulación o en la composición sanguínea F. ANTICOAGULANTES Por incremento de la actividad fibrinolítica F. ANTIFIBRINOLÍTICOS Por déficit de factores F. ESTIMULANTES DE: Factores endoteliales Función plaquetaria Fase plasmática coagulación

FÁRMACOLOGÍA DE LA FIBRINOLISIS SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 FÁRMACOLOGÍA DE LA FIBRINOLISIS PAI: α-globulina Inhibidores de la UK Calicreína F XII Uroquinasa (UK) Estreptoquinasa (SK) PLASMINÓGENO PLASMINA tPA PI: Antiplasmina α1 y α2 Antitripsina α1 AT III REDES DE FIBRINA FIBRINA F XIIIa

FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS F. INESPECÍFICOS O PROPIAMENTE DICHOS: Uroquinasa (UK) Estreptoquinasa (SK) F. DE ESPECIFICIDAD INTERMEDIA: Complejo estreptoquinasa-plasminógeno (APSAC) F. ESPECÍFICOS O TROMBOLÍTICOS: rt-PA proUK FIBRINOLÍTICOS Calicreína F XII Uroquinasa (UK) Estreptoquinasa (SK) PAI: α-globulina Inhibidores de la UK PI: Antiplasmina α1 y α2 Antitripsina α1 AT III REDES DE FIBRINA FIBRINA F XIIIa PLASMINÓGENO PLASMINA tPA UTILIZACIÓN CLÍNICA: Cuadros trombóticos recientes (isquemias cerebrales, infartos de miocardio, embolias pulmonares) Reacciones adversas: hemorragias (locales o generales)

FÁRMACOS ANTIFIBRINOLÍTICOS SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 FÁRMACOS ANTIFIBRINOLÍTICOS NATURALES SINTÉTICOS Aprotinina Ac. Tranexámico Ac. Є-Aminocaproico Polipéptido I. plasmina I/V Monopéptidos I. la unión plasminógeno-fibrina I/V y V/O Calicreína F XII Uroquinasa (UK) Estreptoquinasa (SK) PAI: α-globulina Inhibidores de la UK PI: Antiplasmina α1 y α2 Antitripsina α1 AT III REDES DE FIBRINA FIBRINA F XIIIa PLASMINÓGENO PLASMINA tPA + - USO CLÍNICO: Shock hemorrágico Cirugías hemorrágicas H. subaracnoideas y obstétricas Epistaxis recurrentes ANTIFIBRINOLÍTICOS

INTRODUCCIÓN: CUADROS PATOLÓGICOS SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 INTRODUCCIÓN: CUADROS PATOLÓGICOS GRUPO FARMACOLÓGICO DIÁTESIS HEMORRÁGICA: DIÁTESIS TROMBÓTICA: F. FIBRINOLÍTICOS Origen en las plaquetas o en la pared vascular F. ANTIPLAQUETARIOS Origen en la circulación o en la composición sanguínea F. ANTICOAGULANTES Por incremento de la actividad fibrinolítica F. ANTIFIBRINOLÍTICOS Por déficit de factores F. ESTIMULANTES DE: Factores endoteliales Función plaquetaria Fase plasmática coagulación

FACTORES ESTIMULANTES DE LA HEMOSTASIA SECCIÓN XII: FARMACOLOGÍA PULMONAR, SANGUÍNEA, CARDIOVASCULAR Y RENAL Curso 09/10 FACTORES ESTIMULANTES DE LA HEMOSTASIA ESTIMULANTESDE LOS FACTORES ENDOTELIALES: Estimulantes del taponamiento hemostático (celulosa, esponjas de gelatina o fibrina, trombina, ...) Vasoconstrictores (adrenalina) ESTIMULANTES DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA: Desmopresina Transfusión ESTIMULANTES DE LA F. PLASMÁTICA DE LA COAGULACIÓN: Cóctel de Factores Factores aislados de origen recombinante (FVII) Vitamina K (síntesis de factores II,VII, IX y X).

TEMA 42: FARMACOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA, LA COAGULACIÓN Y LA FIBRINOLISIS FARMACOLOGÍA, FARMACIA Y TERAPÉUTICA SECCIÓN XII: Farmacología Pulmonar, sanguínea, cardiovascular y renal. Curso 2009/2010 Dra. T. Encinas