Validación del modelo PREMM1,2 para predicción de portadores MLH1/MSH2 en una cohorte española de cáncer colorrectal poblacional J. Balmaña, F. Balaguer, S. Castellví-Bel, E. Steyerberg. M. Andreu, A. Castells, S. Syngal Hospital Universitari Vall d’Hebron, Hospital Clínic, Erasmus Medical Center, Hospital del Mar, Dana-Farber Cancer Institute

Introducción (I) Estrategia aceptada para identificación de S. de Lynch: realización de cribado molecular (IMS±IHC proteínas reparadoras) en los pacientes que cumplen criterios de Bethesda revisados Recientemente se han desarrollado tres modelos predictivos para estimar el riesgo de ser portador de mutación en los genes asociados al S. de Lynch: Modelo PREMM1,2 Modelo MMRpro Modelo de Edinburgh Estos modelos predictivos pueden ser una nueva herramienta para la identificación de personas con sospecha de S. de Lynch

Introducción (II) El modelo PREMM1,2 es un modelo de regresión logística para estimar la probabilidad de ser portador en MLH1 o MSH2 basado en: Historia personal: presencia y edad al dx de: Adenoma CCR cáncer de endometrio otras neoplasias asociadas a síndrome de Lynch Historia familiar (1º y 2º grado): presencia y edad al dx de: CCR (nº familiares afectos) cáncer endometrio

Introducción (III) El modelo de Edinburgh es un modelo de regresión logística desarrollado en una población de pacientes con CCR diagnosticado antes de los 55 años Estima la probabilidad de ser portador en MLH1/MSH2/MSH6 en dos fases: Fase 1: variables clínicas (edad, sexo, localización del CCR, presencia de tumores múltiples, edad joven al dx de CCR en la familiar (dicotomizada en 50 años), y presencia de cáncer de endometrio en familiares de 1º grado). Fase 2: refinamiento de la probabilidad de ser portador con datos de IMS e IHC.

Objetivos Evaluar la eficacia del modelo PREMM1,2 para identificar portadores de mutación en los genes MLH1 y MSH2 en una cohorte española de CCR poblacional Comparar con los criterios clínicos, estrategias de cribado molecular y modelo de Edinburgh

Pacientes y métodos (I) Cohorte EPICOLON: estudio prospectivo y multicéntrico 1222 pacientes con CCR de base poblacional. Estudio de la IMS e IHC de las proteínas MLH1 y MSH2 Estudio genético de los pacientes con IMS o pérdida de expresión de MLH1 o MSH2 (n=91) Identificación de 8 portadores de mutación (3 MLH1, 5 MSH2) Recogida de las características demográficas, clínicas y tumorales del paciente y su historia familiar de cáncer

Pacientes y métodos (II) Cálculo de la sensibilidad (S), especificidad (Es) y valor predictivo positivo (VPP) de los criterios clínicos, cribado molecular, modelo PREMM1,2 y modelo de Edinburgh, para la identificación de portadores MLH1/MSH2. Para el modelo PREMM1,2 se analizaron distintos puntos de corte sólo o en combinación con cribado molecular: > 5% > 10% > 20% > 40%.

# portadores no identificados (%) Resultados (I) Estrategia # pacientes (n=1222) (%) # portadores MLH1/ MSH2 # portadores no identificados (%) Amsterdam I/II 22 (2) 4 4 (50) Bethesda revisados 287 (23) 8 IHC alterada 81 (6) IMS alta 83 (7) PREMM ≥ 5% 396 (32) PREMM ≥ 10% 130 (11) 6 2 (25) PREMM ≥ 20% 32 (3) 5 3 (37) PREMM ≥ 40% 9 (<1) 2 6 (75) Edinburgh ≥ 5% 75 (6)

Resultados (II) Estrategia S* Es* VPP* Bethesda revisados 100 77 23 Criterios de Amsterdam I/II 50 98 18 IHC universal 94 10 IMS universal PREMM≥5% 68 2 PREMM≥10% 75 90 5 PREMM≥20% 62 16 PREMM≥40% 25 99 22 Edinburgh ≥5% 8 S* Es* VPP* Con IMS o IHC alterada 100 97 22 50 99 36 - 20 75 29 62 25 37 * Expresado en %

Resultados (III) Edinburgh: 0.86 (0.61-0.98) PREMM1,2: 0.93 (0.85-0.99)

Conclusiones En una población de CCR española no seleccionada, el modelo PREMM1,2 con un punto de corte ≥ 5% identificó a todos los portadores de mutación en MLH1/MSH2. La combinación del modelo PREMM1,2 con IMS o IHC alterada mejoró su capacidad discriminatoria. La S, Esp, y VPP de PREMM1,2 ≥ 5% con cribado molecular alterado es equivalente a la de los criterios de Bethesda revisados con cribado molecular alterado. Se propone utilizar un punto de corte ≥ 5% del modelo PREMM1,2 como estrategia inicial para identificar individuos con sospecha de S. de Lynch

http://www.dfci.org/premm http://www.seom.org/premm??