PROGESTERONA Y PARTO PREMATURO DR MELINTON LOPEZ.

ARPAD CSAPO Y EMILE PAPIERNIK

PARTO PREMATURO Viroga S. Boletín Farmacológico. Volumen 4, Número 1 / Marzo Norwitz ER. UptoDate, Febrero.16, 2013 Representa más del 85% de toda la morbi-mortalidad perinatal Todos los esfuerzos para retrasar el parto en mujeres con APP han sido en gran parte ineficaces. Por esta razón, se ha prestado mucha atención sobre las ESTRATEGIAS PREVENTIVAS 1. PROGESTERONA 2. CERCLAJE 3. PESARIO POBLACIÓN 1.PARTO PREMATURO PREVIO 2.CÉRVIX UTERINO ACORTADO 4

PROGESTÁGENOS (Clasificados como Natural o Sintéticos) Grupo de 5 hormonas esteroideas en el que se incluye la PROGESTERONA. (Estrógenos, Andrógenos, Mineralocorticoides y Glucocorticoides) Transforman un endometrio proliferativo en secretor, para mantener el embarazo PROGESTERONA Progesterona Progestágeno NATURAL Hormona esteroidea producida inicialmente por el cuerpo lúteo. Crítica para el mantenimiento del embarazo precoz, hasta que la placenta toma su función (7-9 sem.) Inhibe las contracciones del útero y está implicada en el mantenimiento o prolongación del embarazo Pro - a favor Gest - gestación Ona - estructura cetónica 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate ( ) Progestágeno SINTÉTICO El cuerpo humano no produce la molécula de caproato. Di Renzo et al. Gynecological Endocrinology, 2012; 28(11): 925–932 / Romero R. et al. Am J Obstet Gynecol Apr PROGESTERONA DIFERENCIAS 1.Estructura química 2.Efectos farmacológicos 3.Indicaciones Clínicas 4.Perfil de seguridad

Clinical Indication PROGESTERONA Norwitz ER. UptoDate, Febrero.16, 2013 / Viroga S. Boletín Farmacológico. Volumen 4, Número 1 / Marzo 2013

7 Características basales Resultados Las debilidades del ensayo PROGESTERONA CAPROATO IM 17OHPC

MEDICAMENTOS DISPONIBLES EN ESPAÑA CON PROGESTERONA NATURAL VAGINAL NOMBRE COMERCIALDosis disponiblesINDICACIONES APROBADAS en Ficha Técnica (vía vaginal) PVLPVP iva Crinone 8% Gel vaginal (6 aplicadores monodosis) 1 tubo: 90mg/1.125g gel Suplemento con progesterona en la fase lútea como parte de un procedimiento de terapia de reproducción asistida. 17,22 €26,88 € Progeffik Cáps. blandas 100mg - env mg - env mg - env 60 Reposición en progesterona durante el curso de déficits completos en mujeres ovario privadas (transplante de óvulos) Suplementación de la fase luteal durante el curso de ciclos de fecundación in vitro (FIV) Suplementación de la fase luteal durante el curso de ciclos espontáneos o inducidos en caso de hipofertilidad o esterilidad primaria o secundaria por disovulación Amenaza de aborto o prevención de abortos repetitivos por insuficiencia luteal 3,16 € 6,05 € 24,2 € 4,93 € 9,44 € 37,78 € Utrogestan Cáps. blandas 1.PROGESTERONA PROGESTERONA SINTÉTICA INYECTABLE: NO DISPONIBLE EN EUROPA 50% $13,900 / EMBARAZO $695 / INYECCIÓN GENÉRICO FORMULACIÓN 17OHPC (15 Farmacias, reguladas por EEUU) $300 / EMBARAZO $15 / INYECCIÓN Enero 2014 Cohen AW, Parry S. Am J Obstet Gynecol Jan / Chang et al. Am J Obstet Gynecol Jan EEUU

2012 – Romero y Cols. ( Revisón Sistemática y Metaanálisis) – PROGESTERONA VAGINAL VAGINAL PROGESTERONE IN WOMEN WITH AN ASYMPTOMATIC SONOGRAPHIC SHORT CERVIX IN THE MIDTRIMESTER DECREASES PRETERM DELIVERY AND NEONATAL MORBIDITY: A SYSTEMATIC REVIEW AND METAANALYSIS OF INDIVIDUAL PATIENT DATA 5 ECR (n=775 mujeres infants) Gestantes asintomáticas con cérvix uterino corto (<25mm) – (En 2 ECR: CX corto + Antecedente de PP) Progesterona vaginal vs Placebo / No tratamiento CONCLUSIÓN Progesterona vaginal en gestantes asintomáticas con CX corto (<25mm): Reduce el riesgo de PP y la morbi-mortalidad neonatal. 9 1.PROGESTERONA

Eficacia Progesterona Vaginal Variable 1ª:Progesterona vaginal Placebo o no trato. RAR (Diferencia absoluta de riesgos) (IC95%) NNT (IC 95%)P Parto <33 semanas 12.4% (48/388)22.0% (85/387)-9.6% (-4.3 a -14.9%)11 (7-23)P<0.05 Romero R. Metanálisis Am J Obstet Gynecol EECC 42 % en RRR 1.PROGESTERONA

Eficacia Progesterona Vaginal En el recién nacido VARIABLEPROGESTERONA VAGINAL PLACEBO O NO TRATO. RAR (Diferencia absoluta de riesgos) (IC95%) NNT (IC 95%) P Síndrome de Distrés Respiratorio6.1%(25/411)12.5%(52/416)-6.4%(-2.5%a-10.3%)16(10-40)P<0.05 Morbi/mortalidad neonatal9.7%(40/411)17.3%(72/416)-7.6%( -2.9%-12.2%)13(8-34)P<0.05 Peso < 1500g8.8%(36/411)16.5%(69/416)-7.8%( -3.3%-12.3%)13(8-30)P<0.05 Admisión a UCI20.7%(85/411)29.1%(121/416)-8.4% (-2.5% a -14.3%)12(7-39)P<0.05 Ventilación mecánica8.5%(35/411)12.3%(69/416)-7.8%(-3.3% a -12.3%)13(8-30)P<0.05 Romero R. Metanálisis Am J Obstet Gynecol EECC 1.PROGESTERONA

Eficacia Progesterona Vaginal Cérvix corto VARIABLE 1ªPROGESTERONA VAGINAL PLACEBO O NO TRATO. RAR (Diferencia absoluta de riesgos) (IC95%) NNT (IC 95%)P Parto <34 semanas 20.8% (26/125)36.0%(45/125)-15.2%(-4.2% a -26.2%)7(4-24)P<0.05 Dodd et al. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth (Review) Cochrane 1.PROGESTERONA

RECOMENDACIONES (UptoDate, 2014) 1. Para mujeres con un embarazo único que han tenido un parto prematuro espontaneo previo : TRATAMIENTO: Progesterona Intramuscular (Grado 2B) RECOMIENDA: 17-alfa-hidroxiprogesterona-caproato: 250mg IM/semana Inicio: semanas / Hasta: 36 semanas Norwitz ER. UptoDate, mar 18, PROGESTERONA

RECOMENDACIONES (UptoDate, 2014) 2. Para mujeres con acortamiento cervical (< 20mm antes de las 24 semanas y sin PP previo) TRATAMIENTO: Progesterona Vaginal (Grado 2C) Hasta las 36 semanas RECOMIENDA: Óvulo vaginal, mg Gel, 90mg Tabletas, 100mg de progesterona micronizada 14 1.PROGESTERONA Norwitz ER. UptoDate, mar 18, 2014

RECOMENDACIONES (UptoDate, 2014) 3. No parece ser útil suplementar rutinariamente progesterona para prevenir el PP en: Gestaciones múltiples Caso de RPM Después de un episodio de APP detenido Test de fibronectina fetal positivo Portadoras de un cerclaje cervical 15 1.PROGESTERONA Norwitz ER. UptoDate, mar 18, 2014

ESTUDIOS DE PREVENCIÓN PP CON CERCLAJE 16 2.CERCLAJE Revisión sistemática 5 ECR Cerclaje vs No cerclaje (874 pacientes) CONCLUSIÓN El cerclaje reduce significativamente el PP y la morbi-mortalidad perinatal en una población específica POBLACIÓN DE GESTANTES CX corto (<25mm) por ETV <24sem. Gestación única Antecedente de un PP previo 12 estudios (3328 mujeres) - Cerclaje vs no tratamiento CONCLUSIÓN El cerclaje reduce la incidencia de PP en mujeres que tienen riesgo de recurrente PP. No se ha observado reducción estadísticamente significativa en la mortalidad perinatal (8,4% vs 10,7%) o morbilidad perinatal (9,6% vs 10,2%) e incierto impacto a largo plazo en el niño.

PROGESTERONA VAGINAL VS CERCLAJE 2013 – Conde-Agudelo A. (Revisón Sistemática y Metaanálisis de COMPARACIÓN INDIRECTA ) VAGINAL PROGESTERONE VS. CERVICAL CERCLAGE FOR THE PREVENTION OF PRETERM BIRTH IN WOMEN WITH A SONOGRAPHIC SHORT CERVIX, PREVIOUS PRETERM BIRTH, AND SINGLETON GESTATION: A SYSTEMATIC REVIEW AND INDIRECT COMPARISON METAANALYSIS 4 ECR Progesterona vaginal vs Placebo (158 pacientes) 5 ECR Cerclaje vs No cerclaje (504 pacientes) Gestantes con: CX corto (<25mm) diagnosticado por ETV en mitad del embarazo Gestación única Antecedente de un parto prematuro previo Reducción estadísticamente significativa, comparada con Placebo vs No cerclaje en: Riesgo de parto pretérmino a <32 sem. Morbi-mortalidad perinatal CONCLUSIÓN: Progesterona vaginal como el Cerclaje son IGUALMENTE EFICACES en la prevención del PP en una población específica La elección del tratamiento óptimo necesita considerar: Efectos adversos Coste Preferencias de la paciente y del médico. Am J Obstet Gynecol CERCLAJE 1.PROGESTERONA

ESTUDIOS DE PREVENCIÓN PP CON PESARIO (ARABIN) 18 3.PESARIO Liems SM et al. Obstet Gynecol Int ClinicalTrials.gov NCT

PESARIO CERVICAL y MANEJO EXPECTANTE 2010, Abdel-Aleem H. - Grupo COCHRANE (Revisón Sistemática) CERVICAL PESSARY FOR PREVENTING PRETERM BIRTH. 1 ECR (Goya M. 2012) - n=385 (192 con pesario) Pesario cervical vs manejo expectante RESULTADOS Reducción estadísticamente significativa : Tasa de PP espontáneo < 34 semanas (6% vs 27%) < 37 semanas comparado con manejo expectante (22% vs 59%) Las mujeres en el grupo del pesario necesitaron menos tocolíticos y corticosteroides que las del grupo expectante. Admisión en UCIN fue reducida en el grupo del pesario. El 95% de las mujeres del grupo del pesario lo recomendarían a otras mujeres. CONCLUSIÓN Efecto beneficioso del pesario cervical para reducir el PP en mujeres con un CX corto. Usar un pesario cervical es superior al manejo expectante Hay necesidad de realizar más estudios en situaciones diferentes (países desarrollados y en desarrollo), y con diferentes factores de riesgo, incluyendo embarazo múltiple. Abdel-Aleem H. et al. Cochrane Database Syst Rev PESARIO GESTANTES CX corto <25mm 18 – 22 semanas de gestación Gestación única

PROGESTERONA VAGINAL, CERCLAJE O PESARIO 2013 Feb.- Alfirevic Z et al. - Ultrasound Obstet Gynecol. (COMPARACIÓN INDIRECTA) VAGINAL PROGESTERONE, CERCLAGE OR CERVICAL PESSARY FOR PREVENTING PRETERM BIRTH IN ASYMPTOMATIC SINGLETON PREGNANT WOMEN WITH A HISTORY OF PRETERM BIRTH AND A SONOGRAPHIC SHORT CERVIX. Comparar el resultado del embarazo en COHORTES DE MUJERES CON ALTO RIESGO DE PP: EMBARAZO ÚNICO ANTECEDENTES DE PARTO PREMATURO (< 34 SEM. ) CX CORTO DETECTADO POR ETV (<25mm) Manejado con 3 PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO RESULTADOS NO diferencias estadísticamente significativas en los 3 grupos, en: PÉRDIDAS PERINATALES MORBILIDAD NEONATAL PARTO PREMATURO CONCLUSIÓN EFICACIA SIMILAR COMO ESTRATEGIA DE MANEJO en mujeres de una población específica. Para determinar el MANEJO ÓPTIMO son necesarias: Comparaciones directas y randomizadas En AUSENCIA DE ECR Y DATOS DE SEGURIDAD A LARGO PLAZO, la DECISIÓN debería ser tomada por las preferencias de la mujer y los médicos. Alfirevic Z et al. Ultrasound Obstet Gynecol Feb 20 n=59 (UK) n=152 (USA) n=42 (ESPAÑA)

ALGORITMO DE RESUMEN - Prevención PP < 24sem. GESTACIÓN ÚNICA CON PARTO PREMATURO PREVIO (<34 sem.) CERCLAJE CERVICAL (TRAQUELOPLASTIA) sem. Long. CX <25mm. ( Antes de 24sem.) PROGESTERONA VAGINAL ÓVULOS mg/noche GEL - 90 mg/noche De >18 a 36 sem. GRADO 2C PESARIO CERVICAL > 18 sem. ETV cada 2 sem sem. Long. CX 25-29mm. ETV Semanal Cochrane Database Syst Rev. Dodd JM et al Jul. PRIORIDAD: Resultados en el niño a largo plazo Am J Obstet Gynecol. Romero et al 2013 UptoDate. Norwitz ER. Et al OHPC 16 Sem. a 36 Sem. 250mg IM/semana Grado 2B UptoDate. Norwitz ER. et al. 2014

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