CCR METASTÁSICO: LOGROS Y RETOS DEL TRATAMIENTO MÉDICO EDUARDO DÍAZ-RUBIO

Avances en el tratamiento del CCR 1980 1985 1990 1995 2000 2005 5-FU Irinotecán Capecitabina Oxaliplatino Cetuximab Conceptos Terapéuticos Bevacizumab Quimioterapia paliativa Until 1996, 5-FU modulated by LV was the only therapy available for the treatment of MCRC. Since then, irinotecan, capecitabine, oxaliplatin, and most recently the biologic agents cetuximab and bevacizumab, have become available, adding to the armamentarium of therapies for MCRC. 5-FU is a fluoropyrimidine, which, upon conversion to its active metabolite (fluorodeoxyuridine monophosphate), inhibits thymidylate synthase, preventing pyrimidine and therefore DNA synthesis. 5-FU has been a mainstay of anticancer therapy since it was introduced in 1957. The addition of the biomodulator LV improves response rates seen with 5-FU therapy. Irinotecan, a topoisomerase I inhibitor, was approved initially as a second-line treatment for patients with MCRC in 1996. In 2002, capecitabine, an oral fluoropyrimidine prodrug converted into 5-FU by thymidine phosphorylase, was the first oral agent approved for the treatment of MCRC. Capecitabine had been approved previously for the treatment of MBC in 1998. Oxaliplatin, a third-generation platinum analog that induces DNA cross-links and results in apoptosis, was initially approved for use in the United States in 2001 and is currently approved in both the first- and second-line as well as adjuvant settings. Cetuximab, a chimeric antibody to the EGFR, was approved for second-line treatment of MCRC in patients who overexpress EGFR. Bevacizumab, a humanized monoclonal antibody to VEGF—a key regulator of tumor angiogenesis—was approved for first-line treatment of MCRC. In addition to new therapies, new therapeutic concepts have also been developed in the past 20 years, including the use of both adjuvant and neoadjuvant chemotherapy. Qumioterapia adyuvante Quimioterapia neoadyuvante Avastin (bevacizumab) [package insert]. South San Francisco, Calif: Genentech, Inc; 2006. Camptosar (irinotecan) [package insert]. Kalamazoo, Mich: Pharmacia & Upjohn; 2005. Eloxatin (oxaliplatin) [package insert]. New York, NY: Sanofi-Synthelabo Inc.; 2004. Erbitux (cetuximab) [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2006. Kelly H, Goldberg RM. Systemic therapy for metastatic colorectal cancer: current options, current evidence. J Clin Oncol. 2005;23:4553-4560. Meta-Analysis Group in Cancer. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 1998;16:301-308. Xeloda (capecitabine) [package insert]. Nutley, NJ: Roche Laboratories Inc.; 1999.

CCRA: Supervivencia El fenómeno del paso a paso La evidencia científica es la evidencia (p<0.05) Algunos ptes curados con QT+Cirugía: Largas SG a 5 años (10%)

Resection rate of metastases and tumor response Studies including all patients with mCRC (solid line) (r=0.74, p=0.001) Studies including selected patients (liver metastases only, no extrahepatic disease) (r=0.96, p=0.002) Phase III studies in mCRC (dashed line) (r=0.67, p=0.024) 35% mets al DG 80% irresecables Seleccionados: R0 i R1 del 33 al 54% No seleccionados: R0 i R1 del 1 al 26% Con CTX sola, la superv a los 5 años es del 3-5%. A más respuesta, más nivel de resección. Incluso en series de pacientes no seleccionados por metástasis hepáticas, a más respuesta más cirugía. Al integrar erbitux q aumenta las respuestas y no interfiere con la cirugía, aumentaremos la superv. Folprecht G, et al. Ann Oncol (2005).

Concept of “All-3-Drugs” - Update 2005 11 Phase III Trials, 5768 Patients Triplets NMT Multivariate analysis: Effect on OS P First-line doublet 0.69 All 3 drugs 0.005 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 Median OS (mo) Patients with 3 drugs (%) P =.0001 First-Line Therapy Infusional 5-FU/LV + irinotecan + oxaliplatin Bolus 5-FU/LV Irinotecan LV5FU2 0 10 20 30 40 50 60 70 80 OS (mos) = 13.2 + ([%3drugs] x 0.1), R^2 = 0.85 Grothey & Sargent, JCO 2005

Objetivos y estrategias diferentes CCR metastásico: Simulación de la supervivencia en diferentes grupos de pacientes Resecables No resecables de inicio Intención paliativa Años 20 40 60 80 100 91% 48% 30% 66% 33% 23% 52% 3 2 1 4 5 6 7 8 9 10 80% 50% 0% Experiencia Paul Brousse Literatura Objetivos y estrategias diferentes E.Diaz-Rubio 2007

1.- Resecables de inicio: años 20 40 60 80 100 3 2 1 4 5 6 7 8 9 10 De los ptes con mts hepáticas de entrada sólo son Resecables: 10-20% SG 5 años: 30–50% Objetivo: curación o SG > 2 años Estrategia: Cirugía de las mts QT adyuvante Alternativa de futuro: QT cirugía

2.- No resecables, potencialmente curables 100 QT INTENSIVA FOLFOX FOLFIRI XELOX XELIRI FOXFOLIRI De los ptes con mts hepáticas: 80% no resecables de entrada 80 Tras QT 60 15-30% 40 20 + NMT Bevacizumab Cetuximab 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 años Objetivo: la respuesta es lo más importante (¡¡¡NO RC¡¡¡) Reducción tumoral resecables Estrategia: La mejor QT Cirugía de las mts

3.- No resecables, No potencialmente curables 100 PALIATIVA Planteamientos: QT combinación QT secuencial Stop and Go Tto soporte 80 Objetivo: RR:50% TTP: 8 m SG: 20 m Qol 60 40 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 años Subgrupos: - enf.agresiva (necesidad rápida respuesta) (poli-QT) - enf.indolente (mono-QT vs poli-QT?) - ancianos (frágiles vs no frágiles) - mal PS (ECOG 2): mono-QT o tto soporte - función órganos alterados: individualización Köhne et al: Ann Oncol 2002

Factores pronóstico y predictivos de respuesta y toxicidad Imagen (CT,MRI,US) (PET?) Parámetros Clínicos 5-FU Oxaliplatino Irinotecán Capecitabina Cetuximab Bevacizumab Marcadores Moleculares ?? Parámetros Laboratorio Expresión genes polimorfismos Relacionados con el Tumor CTC? CEC? Marcadores Tumorales

Eficacia Eficacia y Toxicidad Tumor (primario y mts) Sangre Marcadores útiles para las decisiones clínicas (incluso si la evidencia no es muy fuerte) Eficacia Eficacia y Toxicidad TS DPD UGT1A1 DPD TP ERCC1 ERCC2 Tumor (primario y mts) Sangre (Expresión de genes y polimorfismos) 3

SINGLE-AGENT CETUXIMAB AS FIRST-LINE tREATMENT FOR ELDERLY PATIENTS WITH ACRC. TTD STUDY (ASCO 2007) PTEN 0 vs PTEN 1 or 2 and K-RAS wild-type vs K-RAS mutant did not meet any Statistical difference between the two groups of patients

Finocchiaro G.- Italian Study (ASCO 2007) EGFR, HER2 and KRAS as predictive factors for cetuximab sensitivity in colorectal cancer N= 85 pts

The efficacy of panitumumab is confined to patients with tumors lacking KRAS mutations HR for PFS (pmab:BSC): WT 0.45 vs. Mutant 0,99. p<0,0001 Median time to PFS in pmab pts: WT 12.3 vs Mutant 7.4 weeks BSC: Best Supportive Care; Pmab: panitumumab; PFS: Progression free survival; HR: Hazard ratio; WT: wild-type Amado R.G, Wolf M, Freeman D. et al. ECCO 2007; abstract 7LB, oral presentation

Futuro: Alta tecnología molecular Oportunidad para hacer análisis globales e individuales Perfil expresión genes (Microarray) Proteómica Análisis de hibridación comparativa genómica (CGH) Metabolómica INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL

Células Tumorales Circulantes (CTC) Primary tumour Clinically evident metastasis Primary tumour growth Angiogenesis Invasion La presencia de CTC se correlaciona con la SG Su determinación con PCR y citometría de flujo plantea dificultades en el contexto clínico Oportunidad: El sistema Cell Search está estandarizado y es reproducible (validado por la FDA para cáncer de mama)

ASCO 2007

Bertolini F.- Nature Reviews/Cancer Nov 2006 Tras QT Tras tto antiangiogénico CellSearch

Angiogenesis inhibitor (VEGFR) stop Animal tumor models Pancreatic islet cell carcinomas in RIP Tag2 mice Lewis Lung carcinoma Anti-CD 31: Endothelial cells Mancuso MR et al.- J Clin Invest 116: 2006

NO16966: PFS chemotherapy + bevacizumab superiority: primary objective met 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR = 0.83 [97.5% CI 0.72–0.95] (ITT) p = 0.0023 A positive study but the magnitude of clinical benefit was lower that expected (clinically relevant?) PFS estimate 8.0 9.4 0 5 10 15 20 25 Months FOLFOX+placebo/XELOX+placebo N=701; 547 events FOLFOX+bevacizumab/XELOX+bevacizumab N=699; 513 events Esmo 2006

Comparison of treatment duration and PFS in AVF2107 vs NO16966 Placebo Bevacizumab + 2.8 AVF21071 Placebo PFS Bevacizumab + 4.4 Months Months Placebo Bevacizumab NO16966 Treatment duration PFS +/- 0 + 1.4 Discontinuation of BV: premature in many cases More favorable PFS while “on treatment”

NO16966: strong benefit from treatment until progression 6 months 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 FOLFOX-4/XELOX + Avastin FOLFOX-4/XELOX + placebo ON TREATMENT: HR=0.63 (10.4 vs 7.9 months, p<0.0001) Probability of being progression-free GENERAL: HR=0.83 (9.4 vs 8.0 months, p=0.0023) When you compare the pooled PFS general and on treatment analysis you can observe that both Avastin curves separate nicely in the begining but the PFS general Avastin curve starts to run parallel around 6 month. This reflects the observed phenomenon that a large group of patients in the 966 trial discontinued treatment at 6 month and was not treated until progression, as recommended in the protocol. 0 5 10 15 20 Months Saltz, et al. ASCO 2007 24

BRITE: Avastin increases survival post first-progression 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Post-progression therapy: No treatment No Avastin post PD Avastin post PD Overall survival estimate n = 253 n = 531 n = 642 12.6 mon 19.9 mon 31.8 mon 0 5 10 15 20 25 30 35 Overall survival (months) PD = progressive disease Grothey, et al. ASCO 2007

Models for antiangiogenic treatments Nº CEC Antiangiogenic Treatment Stop Start Models for antiangiogenic treatments (Role of maintenance) Increase of CEC Increase of Angiogenesis Tumor regrowth Antiangiogenic Treatment Start Maintenance Maximum response CT AntiAng Maximum response Progression

TRIAL DESIGN (TTD 05-02) (ML-18605) Goal: to prove if maintenance with BV alone is similar to maintenance of CT+BV Bevacizumab (until progression) XELOX + Bevacizumab 6 CYCLES Patients with untreated mCCR R XELOX + Bevacizumab (until progression) Phase III First line Primary endpoint: To compare TTP Secondary endpoints: Overall survival RR, duration of response Safety El estudio fase III completado (AVF2107g) fue una comparación a ciegas, randomizada, con control de placebo, de IFL con o sin bevacizumab 5mg/kg cada 2 semanas. El régimen de IFL consistía en irinotecan 125 mg/m2 en infusión i.v. de 90 minutos 5-FU 500mg/m2 en bolo i.v. y LV 20mg/m2 también en bolo, administrados en ciclos de 6 semanas consistentes en un tratamiento semanal durante 4 semanas, seguidas por otras 2 de descanso. Un tercer grupo de pacientes recibió 5-FU/LV más bevacizumab. El régimen de 5-FU/LV consistió en 5-FU 500mg/m2 en bolo i.v. (despacio) y LV 500mg/m2 mediante infusión i.v. de 2 horas, administrados semanalmente durante 6 semanas de cada ciclo de 8 (Régimen de Roswell Park). El grupo de 5-FU/LV + bevacizumab se utilizó como comparador para garantizar que la seguridad en los grupos de IFL era aceptable. Si la seguridad resultaba aceptable según los criterios predefinidos, se había programado este grupo para ser cerrado después de que se hubieran incluído alrededor de 100 pacientes en cada grupo. Un comité independiente de monitorización de datos revisó los datos de seguridad cuando se habían incluído 110 pacientes en el grupo de 5-FU/LV y juzgó que la seguridad del régimen IFL era adecuada, de forma que el grupo de 5-FU/LV se cerró como se había programado. En el momento de la progresión de la enfermedad, se procedió a la apertura del ciego para los pacientes y aquellos tratados con bevacizumab pudieron continuar con el mismo combinado con quimioterapia de segunda linea. Aquellos que estaban recibiendo IFL solo no eran elegibles para recibir bevacizumab después de la progresión porque eso podría sesgar el estudio y no ver el efecto en la supervivencia de bevacizumab en primera linea de tratamiento. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, y col. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for the treatment of metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42. The MACRO study Non-inferiority hipothesis N=470 43 centers

TTD-MACRO STUDY: COMPLEMENTARY BIOLOGICAL STUDY (n=150 pts) Cell Search (Veridex system) VALIDATED BY FDA ENUMERATION OF: CIRCULATING TUMOR CELLS (CTC) CIRCULATING ENDOTHELIAL CELLS (CEC) Primary endpoint: Prognostic and Predictive value for disease progression Secondary endpoints: Predictive value for response Predictive value for overall survival Correlationship with CEA, LDH and tumor volume

VÍA CLÁSICA: evaluación “a posteriori” Decisión: -Respuesta -Toxicidad QT similar para todos los ptes Decisión: -Continuar -Parar -2 línea La eficacia y toxicidad son impredecibles VÍA INTELIGENTE: evaluación “a priori” F.Pronóstico F.Predictivos - Respuesta - Toxicidad Histotipo Caract.pacientes Evaluación Clínica Genómica Proteinómica Metabolómica Farmacogenética Farmacocinética Farmacodinamia Selección del mejor tto Estudios y análisis Puntos críticos A B C D E Necesidad de ensayos bien diseñados

FOLFOX FOLFIRI XELOX XELIRI FOLFOXIRI Armamentario Diferentes pacientes CRCM FOLFOX FOLFIRI XELOX XELIRI FOLFOXIRI Años 20 40 60 80 100 91% 48% 30% 66% 33% 23% 52% 3 2 1 4 5 6 7 8 9 10 80% 50% 0% Resecables No resecables de inicio Palliativo 1ª línea:+ BEVACIZUMAB 2ª línea: + CETUXIMAB Anti-EGFR Anti-VEGF Anticuerpos Monoclonales (Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, h-R3, MDX447) Inhibidores de Tirosina Quinasa (Gefitinib, Erlotinib, CI-1033, EKB-569, AEE788, GW572016, PKI-166) Bevacizumab PTK787 BAY43-9006 SU11248 ZD6474 VEGF-trap

Cuestiones relacionadas con los biológicos: Puntos críticos a analizar Estudiar la actividad de la combinación anti-EGFR y anti-VEGF con otras nuevas dianas moleculares. Estudiar el papel del tto anti-VEGF en el mantenimiento. Identificar los subgrupos de pacientes que se pueden beneficiar más de un tratamiento determinado e incluso (tto individualizado: máxima eficacia y mínima toxicidad). Realizar los ensayos clínicos adecuados en los subgrupos correctos. Encontrar los marcadores moleculares que tengan un impacto en el pronóstico y en la predicción de resultados. Incorporar la alta tecnología a los hospitales (high-throughput technology: DNA microarrays, proteomics, metabolomics) desarrollando Unidades de Investigación Traslacional.