SINDROMES MIASTENIFORMES Profesor Titular: Dr. Enrique Díaz Greene Profesor Adjunto: Dr. Federico Rodríguez Weber Realizo: Dra. Ariana Paola Canche R1 MI

Miastenia Gravis Enfermedad autoinmune por anticuerpos que se dirigen contra los receptores nicotínicos de acetilcolina situados en la unión neuromuscular (placa).

Historia Thomas Willis XVII. Mary Walker 1930, utilidad de los anticolinérgicos (fisostigmina). Blalock en 1939, Timectomía,. Simpson 1960, La teoría inmunológica. Patrick y Lindstrom 1973, anticuerpos contra el receptor de acetilcolina(Roper 1993). Drachman 1994, ac vs AChr 85% afectados y resto nl.

Fisiopatología Nature Reviews Immunology 2, 797-804 (October 2002)doi:10.1038/nri916

Fisiopatología: tipos de daño Degradación de los receptores de acetilcolina. Por un bloqueo de los receptores mediado por anticuerpos. Por un daño secundario de la unión neuromuscular (Drachman 1994). ac Achr

Viernes 5 de diciembre de 2008 No. 478 Epidemiologia MIASTENIA GRAVIS, UNA RARA ENFERMEDAD NEUROMUSCULAR QUE DETIENE LA MARCHA DE LA VIDA Viernes 5 de diciembre de 2008 No. 478 En México 600 casos para 2008, mortalidad de menos del 1% anual.

Epidemiologia Incidencia anual de 10-20 nuevos casos x millón personas. Prevalencia de 100 a 200 por millón. Distribución bimodal 20-30 a mujeres, 60-80 a hombres. 75% de los pacientes cursan con alteraciones tímicas, que bien pueden ser hiperplasias tímicas (85%) y timoma (10-15 %) Phillips, LH. The epidemiology of myasthenia gravis. Semin Neurol 2004; 24:17.

Clasificación de Osserman (1958) Grado Ia Miastenia Ocular Grado Ib Miastenia generalizada forma leve Grado II Miastenia generalizada forma moderada Grado III Miastenia generalizada forma severa Grado IV Crisis Miasténica

Clínica Ocular (50%): ptosis o diplopía. Síntomas bulbares (15 %): disartria (voz nasal), disfagia y fatiga al masticar. Debilidad-fatigabilidad muscular en extremidades proximales (5%). Reflejos osteotendinosos conservados. Pérdida de la sonrisa (gruñido). Sommer, N, Melms, A, Weller, M, Dichgans, J. Ocular myasthenia gravis. A critical review of clinical and pathophysiological aspects. Doc Ophthalmol 1993; 84:309. N Engl J Med 1994 Jun 23;330(25):1797-810.

Diagnóstico Clínico Prueba de hielo y tensilon o anticolinesterasa(falsos positivos). Estudio electro fisiológico. Anticuerpos anti receptores de acetilcolina Clinical evaluation and management of myasthenia gravis. Keesey JC . Muscle Nerve 2004 Apr;29(4):484-505. An ice test for the diagnosis of myasthenia gravis. Golnik KC; Pena R; Lee AG; Eggenberger .Ophthalmology 1999 Jul;106(7):1282-6.

Med Clin (Barc). 2005;125:100-2.

Diagnóstico Investigar trastornos asociados: a) anomalías timicas, timoma 75%. b) hipertiroidismo. c) factor reumatoide, ac antinucleares por asociación con otras enfermedades autoinmunes. d) infecciones. Clinical evaluation and management of myasthenia gravis.Keesey JC.Muscle Nerve 2004 Apr;29(4):484-505.

Diagnostico diferencial Presenting symptoms of myasthenia gravis and the major considerations in the differential diagnosis Presenting symptoms Other disorders to consider Ocular (50 percent) Brainstem and cranial nerve lesions (including Horner's syndrome), thyroid ophthalmopathy, oculopharyngeal muscular dystrophy, chronic external ophthalmoplegia (mitochondrial disease) Bulbar (15 percent) Brainstem and multiple cranial nerve lesions, motor neuron disease, obstructive or malignant lesion of the nasal and oropharynx Limb weakness (<5 percent) Motor neuron disease, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) and other motor neuropathies, multiple radiculopathies, Lambert-Eaton myasthenic syndrome, myopathies Isolated neck (uncommon) Motor neuron disease, inflammatory myopathy, paraspinous myopathy Isolated respiratory (rare) Motor neuron disease, acid maltase deficiency, polymyositis Distal limb (rare) Motor neuron disease, CIDP and other motor neuropathies, distal myopathies Vincent, A, McConville, J, Ferrugia, E, et al. Antibodies in myasthenia gravis and related disorders. Ann N Y Acad Sci 2003; 998:324.

Diagnostico diferencial Oftalmopatía tiroidea. Oftalmoplejía externa progresiva crónica. La distrofia miotónica y la distrofia motora del nervio craneal. Sindrome de fatiga generalizada. Drachman, DB. Myasthenia gravis. N Engl J Med 1994; 330:1797. Keesey, JC. Clinical evaluation and management of myasthenia gravis. Muscle Nerve 2004; 29:484.

Diagnóstico diferencial Enfermedad de la neurona motora (esclerosis lateral aminiotrofica). Progresiva y signos NMS. Sindrome de Lambert-Eaton. Botulismo. Sindrome miasteniforme inducido por penicilamina. Sindromes miastenicos congenitos. Drachman, DB. Myasthenia gravis. N Engl J Med 1994; 330:1797. Keesey, JC. Clinical evaluation and management of myasthenia gravis. Muscle Nerve 2004; 29:484.

Tratamiento Cuatro lineamientos generales: Sintomático (anticolinesterasa) Inmunomoduladores crónicos Inmunomoduladores rápidos Cirugía Crisis colinérgica Saperstein, DS, Barohn, RJ. Management of myasthenia gravis. Semin Neurol 2004; 24:41. Richman, DP, Agius, MA. Treatment of autoimmune myasthenia gravis. Neurology 2003; 61:1652.

Tratamiento ANTICOLINESTERASA Piridostigmina (mestinon/TS) 60 mg-180 mg/30mg x3-5 día. Actúa de 15-30 min. y el efecto dura de 3-4 hrs Efectos secundarios muscarínicos : diarreas, espasmos abdominales, salivación, nauseas. Coadyuvantes: bromuro de propantelina o loperamida. Crisis colinérgica: empeoramiento de los sintomas. Saperstein, DS, Barohn, RJ. Management of myasthenia gravis. Semin Neurol 2004; 24:41. Richman, DP, Agius, MA. Treatment of autoimmune myasthenia gravis. Neurology 2003; 61:1652.

Tratamiento INMUNOMODULADORES CRONICOS Los glucocorticoides, la azatioprina y la ciclosporina. Prednisona 15-25 mg, incrementando 5mg día por intervalos 3-5 dias hasta la mejoría clínica o alcanzar 50 mg dia utilizado 1-3 meses Puede acentuar la enfermedad. Pacientes con terapia coadyuvante hospitalaria Saperstein, DS, Barohn, RJ. Management of myasthenia gravis. Semin Neurol 2004; 24:41. Richman, DP, Agius, MA. Treatment of autoimmune myasthenia gravis. Neurology 2003; 61:1652.

Tratamiento INMUNOMODULADORES RAPIDOS Plasmaféresis y globulina inmune intravenosa. Crisis Miasténica, preoperatorio. Medisorba MG-50. Japoneses. Globulina 2g/kg peso. Puente de terapia. Nakaji, S, Hayashi, N. Adsorption column for myasthenia gravis treatment: Medisorba MG-50. Ther Apher Dial 2003; 7:78. Dau, PC, Lindstrom, JM, Cassel, CK, et al. Plasmapheresis and immunosuppressive drug therapy in myasthenia gravis. N Engl J Med 1977; 297:1134. Saperstein, DS, Barohn, RJ. Management of myasthenia gravis. Semin Neurol 2004; 24:41. Richman, DP, Agius, MA. Treatment of autoimmune myasthenia gravis. Neurology 2003; 61:1652.

Tratamiento CIRUGIA Timectomía. Edad menor 60 años. Hiperplasia 60-70%, timoma 10-15%. Mayor beneficio en enfermedad generalizada. Distintas técnicas quirúrgicas conllevan mayor o menor comorbilidad. Saperstein, DS, Barohn, RJ. Management of myasthenia gravis. Semin Neurol 2004; 24:41. Richman, DP, Agius, MA. Treatment of autoimmune myasthenia gravis. Neurology 2003; 61:1652.

Síndromes miasteniformes Agravar o inducir la enfermedad: antibióticos aminoglucósidos, beta bloqueantes, procainamida, quinidina, quinina, y la fenitoína. Sulfato de magnesio es relativamente contraindicado porque el magnesio tiene un importante efecto inhibitorio sobre la liberación de acetilcolina. Estatinas. Saperstein, DS, Barohn, RJ. Management of myasthenia gravis. Semin Neurol 2004; 24:41. Richman, DP, Agius, MA. Treatment of autoimmune myasthenia gravis. Neurology 2003; 61:1652.

Síndromes miasteniformes D- penicilamina produce sindrome autoinmune en el 1% de los casos. Produce transtornos oculares o debilidad generalizada, con la producción de anticuerpos receptores de acetilcolina. Reversible. , HM, Winters, PR, Mahan, CS, Wallach, PM. D-penicillamine-induced myasthenia gravis: Diagnosis obscured by coexisting chronic obstructive p ulmonary disease. Am J Med Sci 1995; 309:191.

Síndromes miasteniformes Síndrome de Eaton Lambert. Pre sináptico. Musculatura proximal de miembros inferiores alteración de musculatura facial. Disminucion o ausencia de reflejos osteotendinosos. Alteraciones del SNA ( boca seca, impotencia). Autoanticuerpos vs Canales de Ca P/Q. 85% tumor asociado (Ca pulmonar células pequeñas). O'Neill, JH, Murray, NM, Newsom-Davis, J. The Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Brain 1988; 111:577.

Síndromes miasteniformes Diagnostico: Se basa en el estudio neurofisiológico y en las pruebas serológicas. Estudio neurofisiológico muestra velocidades de conducción normales. La estimulación repetitiva a bajas frecuencias produce una respuesta decremental similar a la observada en la miastenia gravis; a altas frecuencias (20-30 Hz), aparece un incremento progresivo en la amplitud del potencial (respuesta incremental). La prueba más sensible para el diagnóstico es la detección de los anticuerpos anticanal de calcio que se encuentran en un 95% de los pacientes. O'Neill, JH, Murray, NM, Newsom-Davis, J. The Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Brain 1988; 111:577.

Síndromes miasteniformes Tx: inmunosupresores, plasmaferésis, tratamiento del tumor. Diaminopiridina. O'Neill, JH, Murray, NM, Newsom-Davis, J. The Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Brain 1988; 111:577.

Síndromes miasteniformes Botulismo La toxina botulínica bloquea la liberación de Ach mediada por calcio. Entre los 6 tipos de toxina botulínica, los tipos patógenos humanos son el A, B y E (los tipos A y B suelen contaminar conservas de vegetales y el tipo E se encuentra en pescados). La mortalidad es mayor para los tipos A o E. Puede aparecer a cualquier edad, siendo la forma más frecuentela del lactante.

Síndromes miasteniformes Clínica: Aparece 1-2 días tras la ingesta. 1-2 semanas cuando es infección directa de la herida. Oftalmoplejía externa y ptosis, pupilas dilatadas arreactivas, pérdida de la convergencia, disartria, disfagia y dificultad en la masticación. Los reflejos miotáticos son hipoactivos. Los músculos de las extremidades se afectan posteriormente de forma generalizada y con carácter agudo o subagudo. A diferencia del síndrome de Eaton-Lambert, la fuerza no mejora tras el ejercicio inicial.

Síndromes miasteniformes Diagnóstico: El estudio neurofisiológico muestra hallazgos similares al síndrome de Eaton-Lambert, aunque el grado de potenciación frente a la estimulación repetitiva a altas frecuencias es de menor intensidad.

Síndromes miasteniformes Tratamiento. Exige medidas de soporte vital y la administración de la antitoxina equina, aunque esta última no es efectiva en las formas infantiles.

PREGUNTAS

GRACIAS

Edrofonio cloruro (tensilon) es un inhibidor de la acetilcolinesterasa con inicio rápido (30 a 45 segundos) y la corta duración de acción (5 a 10 minutos). Este agente prolonga la presencia de la acetilcolina en la unión neuromuscular y los resultados en un aumento inmediato en la fuerza muscular en muchos de los músculos afectados. Ultima producción 2008. Potencia el efecto muscarinico de la acetilcolina.. Atropina 0.6 mg IV.

Approximate sensitivity of the confirmatory tests for myasthenia gravis   Generalized myasthenia percent positive Ocular myasthenia percent positive Acetylcholine receptor antibodies 80-90 40-55 MuSK antibodies (in AChR Ab negative patients) 40-50 Repetitive nerve stimulation 75 50 Single fiber electromyography 92-99 85-95

Estudio del jitter mediante electromiografía de fibra simple (SFEMG) Electrodo de aguja (25 micras) y filtros de baja frecuencia de (500 Hz),registro simultáneo de los potenciales de acción de dos fibras musculares inervadas por el mismo motor axón. La variabilidad en el tiempo de la segunda potencial de acción en relación con la primera se llama "jitter". Estimulación nerviosa repetitiva.(RNS). 75%. Musculo estimulado 6-10 veces, 2-3 hertz y disminuye el potencial de acción muscular compuesto (CMAP). Positivo si el decremento es mayor del 10%.

Pacientes en que se considera arriesgado la prueba de tesilon. Mejora fisiológica la transmisión neuromuscular en el músculo a temperaturas inferiores, los músculos de los párpados son los más fácilmente enfriados por la aplicación de hielo. Sensibilidad 80%. Pacientes en que se considera arriesgado la prueba de tesilon. Sethi, K, Rivner, MH, Swift, TR. The ice pack test for myasthenia gravis. Neurology 1987; 37:1383.