Dr. Braulio Solano Estrada R1MI Linfoma no Hodgkin Profesor Titular: Dr. Enrique Díaz Greene Profesor Adjunto: Dr. Federico Rodríguez Weber Revisor: Dr. Mayolo Hernández R3MI Dr. Braulio Solano Estrada R1MI

Caso Viñeta, primera parte

Caso Viñeta Shipp M, Aquino S, Harris N. Case Records of the Massachusetts General Hospital. N. Engl J Med. 2005 352;16. 1697-1704 Paciente femenino de 30 años de edad, sin antecedentes de importancia, acude por presentar dolor en región torácica anterior izquierda de intensidad 4/10, persistente, de un mes de evolución, irradiado a hombro ipsilateral, que se intensifica con los movimientos respiratorios y a la palpación. Refiere también tos no cianozante, disneizante y ocasionalmente hemoptóico. A su ingreso sus signos vitales son normales, y a la exploración física se encuentra disminución en región interescápulovertebral izquierda. Acude a otra institución en donde se le toma una Rx de tórax…

Caso Viñeta Shipp M, Aquino S, Harris N. Case Records of the Massachusetts General Hospital. N. Engl J Med. 2005 352;16. 1697-1704 Recibió tratamiento con AINE y levofloxacino a dosis de 500 mg c/24 horas durante 7 días, sin embargo, persiste con la tos, aunque no ha vuelto a presentar hemoptisis, motivo por el cual acude a su consulta…

¿Cómo abordaría usted a Caso Viñeta ¿Cómo abordaría usted a éste paciente?

Linfoma no Hodgkin Definición Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología, 3ª ed., ED. Médica Panamericana, México Definición Neoplasias del tejido retículoendotelial diferentes a la Enfermedad de Hodgkin… Comprende un amplio espectro en cuanto a agresividad clínica, velocidad de crecimiento e invasividad

Linfoma no Hodgkin Epidemiología Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología, 3ª ed., ED. Médica Panamericana, México Epidemiología En Estados Unidos se reportan 45 000 casos nuevos cada año 4% de todos los cánceres diagnosticados en ese país En México, en 1999 se reportaron 2 911 casos nuevos de LNH 0.98% de las neoplasias malignas Se ha reportado que entre el 8 y el 27% de los LNH se asocian con infección por VIH

Linfoma no Hodgkin El origen de los linfomas Brown J, The pathobiology of the non Hodgkin Lymphomas: Overview, Uptodate 2009 El origen de los linfomas Traslocaciones cromosómicas Virus oncogénicos Virus de Epstein Barr HTLV-I Herpes virus tipo 8

Linfoma no Hodgkin Küppers et al CELLULAR ORIGIN OF HUMAN B-CELL LYMPHOMAS NEJM Volume 341 Number 20

Linfomas no Hodgkin Küppers et al CELLULAR ORIGIN OF HUMAN B-CELL LYMPHOMAS NEJM Volume 341 Number 20

Linfomas no Hodgkin Cuadro clínico Fiebre Pérdida de peso Freedman A Approach to the diagnosis of non Hodgkin Lymphoma, Uptodate 2009 Cuadro clínico Fiebre Pérdida de peso Diaforesis nocturna Linfadenopatía Fatiga Malestar general Prurito Dolor óseo Síntomas gastrointestinales

Linfomas no Hodgkin Enfoque diagnóstico Historia clínica Freedman A Approach to the diagnosis of non Hodgkin Lymphoma, Uptodate 2009 Enfoque diagnóstico Historia clínica Antecedentes heredofamiliares de LNH u otro cáncer hematopoyético Utilización de radioterapia Agentes inmunosupresores Quimioterapia Transplante de órganos Infecciones relevantes Enfermedades del tejido conectivo Chron, enfermedad celiaca, hiperplasia linfoide GI

Linfomas no Hodgkin Examen físico Anillo de Waldeyer Freedman A Approach to the diagnosis of non Hodgkin Lymphoma, Uptodate 2009 Examen físico Anillo de Waldeyer Búsqueda de crecimientos ganglionares Examen de bazo e hígado Auscultación cuidadosa en campos pulmonares Auscultación cuidadosa de ruidos cardiacos

Linfomas no Hodgkin Presentaciones atípicas Freedman A Approach to the diagnosis of non Hodgkin Lymphoma, Uptodate 2009 Presentaciones atípicas Síndrome de compresión radicular Tamponade Hipercalcemia Síndrome de VCS o VCI Obstrucción aguda de la vía aérea Meningitis Obstrucción intestinal/uretral Disfunción hepática severa Tromboembolia pulmonar Anemia hemolítica Hiperuricemia/Síndrome de lisis tumoral

Linfoma no Hodgkin Presentación extralinfática Freedman A Approach to the diagnosis of non Hodgkin Lymphoma, Uptodate 2009 Presentación extralinfática Representa entre el 10 – 35% de los LNH al momento del Dx Hasta el 50% de los casos involucrarán sitios extralinfáticos El sitio más común a la presentación es el tracto GI Testículos Riñón Hueso

Linfoma no Hodgkin Linfoma primario de SNC Constituye el 1% de los LNH Mohile NA, Abrey LE, Primary Central Nervous System Lymphoma Neurol Clin 25 (2007) 1193–1207 Linfoma primario de SNC Constituye el 1% de los LNH Relación etiológica con el VIH Cuadro clínico Cefalea Letargo Focalización Crisis convulsivas Compresión radicular

Linfoma no Hodgkin Exámenes de laboratorio BH completa Freedman A Approach to the diagnosis of non Hodgkin Lymphoma, Uptodate 2009 Exámenes de laboratorio BH completa Niveles de electrolitos Niveles de azoados Electroforesis de proteínas séricas Serología para VHB, VHC, VIH Niveles de b2-Microglobulina

Linfoma no Hodgkin Estudios de Gabinete Rx de tórax Freedman A Approach to the diagnosis of non Hodgkin Lymphoma, Uptodate 2009 Estudios de Gabinete Rx de tórax TAC abdominopélvica ?Endoscopía? ¿IRM de encéfalo? Ecocardiograma, ECG

Linfomas no Hodgkin Diagnóstico Biopsia de ganglio Freedman A Approach to the diagnosis of non Hodgkin Lymphoma, Uptodate 2009 Diagnóstico Biopsia de ganglio Diagnóstico histológico Diagnóstico citogenético Diagnóstico molecular Examen de médula ósea

Linfoma no Hodgkin Biopsias diagnósticas de malignidad Freedman A Approach to the diagnosis of non Hodgkin Lymphoma, Uptodate 2009 Biopsias diagnósticas de malignidad Supraclaviculares 75 – 90 % Cervicales y axilares 60 – 70 % Inguinales 30 – 40 % El diagnóstico definitivo requiere biopsia excisional Los cuatro patrones más frecuentemente encontrados son: Difuso Nodular Cambio de nodular a difuso Cambio de bajo a alto grado

Linfoma no Hodgkin Panel A Panel B Hiperplasia folicular reactiva Folículos discretos Separados por tejido intersticial Panel B Nódulos uniformes Pequeñas variaciones

Linfoma no Hodgkin Panel A Idem Panel B Linfoma linfocítico

Linfoma no Hodgkin Arriba Abajo Patrón folicular Infiltración difusa Crecimiento de células linfoides

Linfoma no Hodgkin Paciente con LLC-B Izquierda Derecha Infiltrado linfocitario Derecha Transformación difusa a Linfoma B

Linfoma no Hodgkin Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología, 3ª ed., ED. Médica Panamericana, México Estadificación Ann Arbor -Estadio I: afectación de una única región ganglionar (I) o de un único sitio u órgano extraganglionar (I-E)  -Estadio II: afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II) o afectación localizada de un sitio extraganglionar u órgano (II-E) y una o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma.  -Estadio III: afectación de regiones linfáticas ganglionares a ambos lados del diafragma (III), que pueden estar acompañadas por afectación localizada de un sitio u órgano extraganglionar (III-E) o esplénica (IIIS) o de ambas (III-ES)  -Estadio IV: afectación difusa o diseminada de uno o más órganos extraganglionares distantes, con o sin afectación asociada de los ganglios linfáticos.  -A: sin síntomas B -B: presencia de fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso superior al 10% del peso corporal en los seis meses previos

Linfoma no Hodgkin Clasificación OMS Estirpe Celular Histología Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología, 3ª ed., ED. Médica Panamericana, México Clasificación OMS Estirpe Celular Histología Inmunofenotipo Características moleculares

Linfoma no Hodgkin Good et al Classification of non hodgkin Lymphomas Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 781–805

Linfoma no Hodgkin Good et al Classification of non hodgkin Lymphomas Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 781–805

Linfoma no Hodgkin Grado Bajo Grado Intermedio Grado Alto Good et al Classification of non hodgkin Lymphomas Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 781–805 Grado Bajo Linfoma difuso de linfocitos pequeños Linfoma folicular de células pequeñas hendidas Linfoma folicular mixto Grado Intermedio Linfoma folicular de células grandes Linfoma difuso de células pequeñas hendidas Linfoma difuso mixto Linfoma difuso mixto de células grandes, hendidas o no hendidas Grado Alto Linfoma difuso inmunoblástico Linfoma de células pequeñas no hendidas Linfoma linfoblástico

Linfoma no Hodgkin Pronóstico Edad >60 años Johnston et al Prognostic System for Lymphomas Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 839–861 Pronóstico Edad >60 años Estadios III o IV de Ann Arbor >Un sitio extranodal Elevación de la DHL Desempeño físico 2, 3 o 4

Linfoma no Hodgkin Pronóstico Johnston et al Prognostic System for Lymphomas Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 839–861 Pronóstico Categoría de riesgo No. De Factores Supervivencia 5 a Bajo 0 a 1 73% Intermedio Bajo 2 50 % Intermedio Alto 3 43 % Alto 4 a 5 26 %

Linfoma no Hodgkin Tratamiento Linfomas localizados de Bajo Grado Freedman et al Treatment of the indolent non-Hodgkin lymphomas Uptodate 2009 Tratamiento Linfomas localizados de Bajo Grado Generalmente son Linfomas Foliculares Radioterapia localizada Utilidad dudosa de la quimioterapia Recomendada con factores de mal pronóstico Linfomas MALT Erradicación del H. Pylori Radioterapia para formas extragástricas

Linfoma no Hodgkin Tratamiento Linfomas Avanzados de Bajo Grado Freedman et al Treatment of the indolent non-Hodgkin lymphomas Uptodate 2009 Tratamiento Linfomas Avanzados de Bajo Grado Generalmente de curso indolente Conducta controversial Hasta 23 % de remisión espontánea en LFCPH Opciones: Quimioterapia única Quimioterapia combinada Quimioterapia con radioterapia Dosis bajas de radioterapia corporal total

Linfomas no Hodgkin Indicaciones de tratamiento Freedman et al Treatment of the indolent non-Hodgkin lymphomas Uptodate 2009 Indicaciones de tratamiento Presencia de síntomas B Presencia de enfermdead extranodal sintomática, como derrames Citopenias debido a extensa infiltración a médula ósea, anemia hemolítica, trombocitopenia o hiperesplenismo Insistencia del paciente

Linfomas no Hodgkin Tratamiento Linfomas Avanzados de Bajo Grado Freedman et al Treatment of the indolent non-Hodgkin lymphomas Uptodate 2009 Tratamiento Linfomas Avanzados de Bajo Grado Radioterapia corporal total Respuesta completa en el 70 al 85% Sobrevida libre de enfermedad del 25% Complicaciones: Mielodisplasias, citopenias prolongadas Quimioterapia CVP – Ciclofosfamida, vincristina y prednisona 65% de respuesta completa con duración de 18 a 24 meses Mismos resultados a largo plazo

Linfomas no Hodgkin Tratamiento Linfomas Avanzados de Bajo Grado Freedman et al Treatment of the indolent non-Hodgkin lymphomas Uptodate 2009 Tratamiento Linfomas Avanzados de Bajo Grado Esquemas combinados de Quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona) BACOP (Bleomicina, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona) M-BACOD (Metotrexate, bleomicina, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona) BCVP (Bleomicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona) Remisión completa hasta en el 70% Vida libre de enfermedad similar a CVP

Linfomas no Hodgkin Tratamiento de los Linfomas de Grado Intermedio Freedman Treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma Uptodate 2009 Tratamiento de los Linfomas de Grado Intermedio Enfermedad Localizada <20% al momento del diagnóstico Adecuada respuesta a la radioterapia 50% de supervivencia libre de enfermedad a 5 años SLE de hasta 70 – 85% con quimioterapia combinada Terapia de elección: 4 ciclos de quimio + radioterapia local

Linfomas no Hodgkin Tratamiento de los Linfomas de Grado Intermedio Freedman Treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma Uptodate 2009 Tratamiento de los Linfomas de Grado Intermedio Enfermedad avanzada Quimitoerapia combinada Esquemas combinados En pacientes con buen pronóstico CHOP En pacientes con mal pronóstico Dosis altas de quimio + transplante de células hematopoyéticas

Linfomas no Hodgkin Tratamiento de los Linfomas de Alto Grado Freedman Treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma Uptodate 2009 Tratamiento de los Linfomas de Alto Grado Resultados dependientes de la edad Linfoma Linfoblástico CHOP + Metotrexate + Metotrexate intratecal= 56% SLE a 3 años Linfoma de células pequeñas no hendidas Ciclofosfamida + Citarabina + Mtx IT = 65% SLE a 3 años Con infiltración a MO o SNC la sobrevida es de 0 a 30%

Linfomas no Hodgkin Terapia monoclonal

Linfomas no Hodgkin Terapia monoclonal

Linfomas no Hodgkin Terapia monoclonal Citotoxicidad Directa dependiente de Anticuerpos

Linfomas no Hodking

Linfomas no Hodgkin

Linfomas no Hodgkin Transplante de Stems hematopoyéticas Copelan Hematopoietic Stem-Cell Transplantation N Engl J Med 2006;354:1813-26. Transplante de Stems hematopoyéticas Pacientes sin infiltración a MO Mejor respuesta a mayor quimiosensibilidad del tumor Transplantes autólogos o alogénicos 30 – 60% de SLE a 5 años en pacientes con sensibilidad a la quimioterapia <10% en enfermedad quimiorresistente ¿Cuál es el papel del transplante cuando existe infiltración a MO? ¿Cuál es el esquema óptimo de acondicionamiento?

Linfomas no Hodgkin Radioinmunoterapia Mielosupresión prolongada Probablemente de elección para resistencia a monoclonales convencionales Respuesta de hasta el 95% Y-Iritumomab, I-tosotumomab (CD20) Epratuzomab (CD22)

Linfomas no Hodgkin Inmunomoduladores Lenalidomida De la familia de la talidomida Induce mielosupresión Inhibe la angiogénesis TNF, IL-1B, IL-6, IL-12 Promoción de INF-G, promueve inmunidad mediada por Células T/NK

Caso viñeta (2ª parte)

Linfomas no Hodgkin Shipp M, Aquino S, Harris N. Case Records of the Massachusetts General Hospital. N. Engl J Med. 2005 352;16. 1697-1704

Linfomas no Hodgkin Broncoscopía Shipp M, Aquino S, Harris N. Case Records of the Massachusetts General Hospital. N. Engl J Med. 2005 352;16. 1697-1704 Broncoscopía Exploración de los orificios de los lóbulos superior e inferior. Restos hemáticos escasos. Biopsia: tejido necrótico. Líquido: turbio-anaranjado. Citológico.- células bronquiales con histiocitos espumosos.

Linfomas no Hodgkin A. B. Esclerosis fina que sugiere proceso Shipp M, Aquino S, Harris N. Case Records of the Massachusetts General Hospital. N. Engl J Med. 2005 352;16. 1697-1704 A. Esclerosis fina que sugiere proceso neoplásico. B. Células con nucleolos múltiples y citoplasma pálido

Linfoma Primario de células B gigantes Shipp M, Aquino S, Harris N. Case Records of the Massachusetts General Hospital. N. Engl J Med. 2005 352;16. 1697-1704 Generalidades Variedad más frecuente de LNH. Proceso primario de ganglios linfáticos o como linfoma extraganglionar. Al momento del diagnóstico 50% tiene afección extraganglionar Trisomía 13, trisomía 18 Relación Mujer/hombre 2:1

Linfoma Primario de células B gigantes Shipp M, Aquino S, Harris N. Case Records of the Massachusetts General Hospital. N. Engl J Med. 2005 352;16. 1697-1704 Tratamiento Doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona -CHOP- (6 ciclos). Anticuerpo monoclonal específico células B CD20 (Rituximab): mejora sobrevida Radioterapia sobre territorio afectado. Remisión completa

Gracias por su atención “EL NIÑO ENFERMO” Pablo Picasso 1903 Museo Picasso Barcelona