ANTIFINFLAMATORIOS: CORTICOIDES E INMUNOSUPRESORES DR. Augusto Dextre Llanos

CORTEZA SUPRARRENAL TRANSPORTADORES LDL CONCEPTOS GENERALES Esteroides Suprarrenales (Glomerular Aldosterona) (Fascicular Icortisol) Andrógenos: Dehidroepiandrosterona (reticular) Philip Hench: artritis y gestación (1949) Kendall y Reichstein: Premio Nobel Cortisol: Secreción diaria 10 mg en 24 horas Ritmo circadiano, pulsos Eje hipotálamo – hiposifario – suprarrenal (HHS)

PRINCIPIOS FARMACOLOGICOS Estructura: ciclo pentanofenantreno átomos de C. Esteroides C17: 17 cetoesteroides – andrógenico Esteroides C21: 17 hidroxicorticosteroide – glucocorticoide y mineralcorticoide Industria farmacéutica busca efectos terapeúticos óptimos y supresión de efectos indeseables Prednisona y prednisolona 4 veces más potentes que el cortisol, con reducción al 20% de actividad mineralcorticoide.

PRINCIPIOS FARMACOLOGICOS El resto de los glucocorticoides sinteticos derivan de la prednisolona: - Metilprednisolona - Dexametasona - Betametasona - Triancinolona - Deflazacort Cortisona y prednisona se metabolizan en el hígado formando cortisol y prednisolona para ser activos. No uso tópico.

ABSORCION Y TRANSPORTE Vía Oral en el yeyuno entre 30 y 120 minutos Cortisol circula - Libre (5%) biológicamente activo - Unido a proteína transportadora - Productos metabólicos biológicamente inactivos. Cuando los análogos sintéticos se unen debidamente a las proteínas sus efectos cushinoides son más rápidos.

MECANISMO DE ACCION Muy complejo, biología molecular Corticoide libre se une a un receptor intracitoplasmatico, se activa y se une al ADN Anormalidades primarias del gen del receptor del grupo corticoide, produce hipersensibilidad o resistencia. Receptor de mineral o corticoides

MECANISMO DE ACCION Acción sobre receptores de membranas celulares Se usan dosis más elevadas: Neuritis óptica, trauma medular Defectos secundarios son exageración de efectos fisiológicos. Los corticoides para ejercer su acción requieren de horas o días. Ejemplo: edema angioneurótico de glotis.

VIDA MEDIA, POTENCIA Y DURACION DE ACCION Prednisolona: vida media 130 a 300 minutos Dexametasona: vida media 150 a 270 minutos Potencia: afinidad con el receptor Aclaración del fármaco: a mayor tiempo más potencia Capacidad de suprimir el eje HHS (HARTER) - 1° Grupo: Acción corta: normalidad de ACTH h. Cortisona, cortisol, prednisona, prednisolona, parametasona - 2° Grupo: Suprimen ACTH durante 48 h. Triancinolona, parametasona - 3° Grupo: Supresión mayor de 48h. Dexametasona, betametasona.

VIDA MEDIA, POTENCIA Y DURACION DE ACCION Juicio crítico Prednisona: 4 veces más potente que cortisol Dexametasona: 10 – 20 veces más potente que cortisol. Mas de 150 veces mayor para suprimir eje HHS Dosis apropiada debe ser individualizada

ACCIONES SOBRE EL METABOLISMO INTERMEDIARIO Antagonista de la insulina y la gluconeogénesis Acción catabólica sobre las proteínas Inhiben la síntesis de ácidos nucleicos Regulan la movilización de los ácidos grasos Los glucocorticoides también tienen propiedades minerallcorticoides Tono vascular y catecolaminas.

ACCION ANTINFLAMATORIA E INMUNOSUPRESORA Los glucocorticoides previenen o suprimen la inflamación en respuesta a múltiples agentes. No es posible saber si la actividad antinflamatoria o inmunosupresora ha sido más útil para el paciente Metilprednisolona y betametasona: inmunosupresores Dexametasona, prednisona e hidrocortisona: acción intermedia Prednisona: de potencia más baja.

CASCADA DE LA INFLAMACION Papel de los leucocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, fibroblastos, células endoteliales, supresión de factores humorales. Sobre los leucocitos los glucocorticoides suprimen la respuesta inmune e inflamatoria a nivel celular y molecular Linfocitopenia: Los linfocitos maduros humanos son resistentes a la lisis. Los linfocitos B son resistentes a efectos inmunosupresores Dosis bajas no afectan niveles de anticuerpos, no así los pulso de dosis altas que disminuyen inmunoglobulinas.

UTILIZACION CLINICA Toda la nosografia (A-Z) Lo experimental vs lo científico Euforizante, supresión de eje HHS Indicación clínica y problemas adversos Terapia local o terapia sistémica Evitar efectos secundarios y mejor control de la enfermedad. Terapia coadyuvante. Ej. Uso de inmunosupresores o broncodilatores Vigilancia de interacciones medicamentosas.

EFECTOS SECUNDARIOS Supresión del eje HHS Empleo continuo de dosis suprafisiologicas Metabólicas Endocrinas Musculoesqueléticas Cutáneas Oculares Sistema Nervioso Central Cardiovasculares y renales Gastrointestinales Disminución de la respuesta inmune

SITUACIONES FISIOLOGICAS Infancia Senectud Mujer post-menopausica Embarazo Hepatopatías (prednisolona) Tiroides

TERAPEUTICA ALTERNATIVA ACTH y supresión del eje Inconvenientes Máxima estimulación 60 mg de prednisona Interfieren liberación de ACTH. Situaciones clínicas que requieren retirada rápida son raras. Cushing iatrogénico es relativo Todo paciente debe conocer estas alternativas.

PAUTAS TERAPEUTICAS Terapia de reemplazo en insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria: Cortisol 25 mg (15 – 10) Waterhouse Frederichsen: Hidrocortisona Supresión de ACTH Ej. Andrógenos suprarrenales Terapeutica breve o intermitente: prednisona o similar 0.5 a 1.0 mg/Kg/día (alergias)

PAUTAS TERAPEUTICAS DOSIS UNICA DIARIA Preferentemente matinal Ciclo circadiano Supresión del eje Disminución progresiva DIAS ALTERNOS Menos efecto cushinoide y sobre el eje (Rp c/48 h) No para Rp. De pocas semanas No efectivo en algunos casos Usar glucocorticoides de acción intermedia – aines en el intervalo Inconveniente: días sin protección

PAUTAS TERAPEUTICAS Preferentemente matinal Ciclo circadiano Supresión del eje Menos efecto cushinoide y sobre el eje (Rp c/48 h) No para Rp. De pocas semanas No efectivo en algunos casos Usar glucocorticoides de acción intermedia – aines en el intervalo Inconveniente: días sin protección

PAUTAS TERAPEUTICAS TERAPEUTICA EN PULSOS Metilprednisolona: 1,000 mg en suero glucosado en 30 – 60 minutos Rechazo de transplante renal LES

SINDROME DE RETIRADA DE CORTICOIDES Lo ideal ausencia de clínica Supresión del eje HHS que es proporcional a la cantidad y tiempo de prescripción. Dependencia física o psicológica Formas adquiridas de resistencia: AR, tumores linfoproliferativos, SIDA VALORACION DEL EJE HHS Cortisol plasmático 20 ug/dL descarta la enfermedad En otros casos pruebas dinámicas complejas

CITOSTATICOS EN ENFERMEDADES INFLAMATORIAS DEL SISTEMA INMUNITARIO INTRODUCCION METOTREXATO Mecanismo de acción - Acido fólico - Absorción: 1-2 h - Vida media: 3 – 10 días - Eliminación renal - Concentraciones

METOTREXATO Toxicidad: - Buena eficacia, tolerancia - Alteraciones digestivas - Cefaleas - Nódulos reumatoideos - Manifestaciones respiratorias: neumonitis - Terotógeno y abortivo - Hepatototoxicidad - Oncogenicidad - Alteraciones hematológicas

METOTREXATE Indicaciones Clínicas - Artritis reumatoidea - Artritis juvenil - Artritis psoriasica - LES - Granulomatosis Wegener - Arteritis de la temporal - Miopatías

AZATIOPRINA Mecanismo de Acción: 6 mp Absorción: 2 horas Vida media: 60 – 90 minutos Eliminación renal Toxicidad - Médula hematopoyética - Manifestaciones generales - Oncogenicidad: renal, hepática, gestación Utilización Clínica - Dosis mg/K/día 50 mg/día adultos - Casi semejante al metotrexato

CLORAMBUCILO (CLOR) Mecanismo de acción y fármaco cinética Toxicidad Utilización clínica

CICLOFOSFAMIDA Administracion. a)Oral diaria b)Pulsos mensuales c)Intravenosa.es agente alquilante -produce linfopenia -absorcion oral buena.- -se elimina por via renal

clorambucilo -agente alquilante buena absorcion oral.en plasma 2-4hrs Linfopenia de limfocitos B

Manejo terapeutico especializado Sales de oro Aurothioglucosa (solganal) Aurothiotiomalato de sodio(myochrysine) Auronofin (ridaura) -D-Penicilamina (cuprimina) Sulfasalazina (azulfidine) Levamisole (levamint) Inmunosupresores Azatioprina (imuran ) ciclofosfamida Cicloporin-A (sandimun)

Manisfestaciones Toxicas De La Terapeutica Inmuno Supresora A:- DERMICAS : alopecia, nodulos Steven Jhonson B:-Hematologicas :aplasias,a.megaloblasticas,linfomas.leucemias,agranulocitocis,purpuras C:-Renal:hematuria,ca.vesical,cistitis hemorragica,papilitis necrotizante D:-Hepatotoxicidad E:-neurologicas. Neuritis optica (antimalaricos) F:- amenorrea,oligospermias teratogenicos G:-neumonitis Hinsecciones viricas : Neumocitis.carine, citomegalovirus