CATEDRA DE MEDICINA INTERNA “F” CURSO COMPLEMENTARIO AÑO 2009

Leucemia Linfática Crónica ( L L C ) Jorge G. Borzi

LLC Definición Es un Síndrome linfoproliferativo B constituido por linfocitos de aspecto maduro con un fenotipo característico, que cursa con linfocitosis periférica y medular Es una neoplasia hematológica caracterizada por proliferación y acumulación de linfocitos pequeños aparentemente maduros Es una enfermedad relativamente común caracterizada por una proliferación y acumulación sostenida de linfocitos bien diferenciados que presentan restricción de una cadena liviana J. Borzi

Origen de las neoplasias linfoides Médula ósea Timo PLC Leu/ linfoma linfoblástico de precursores de células B DN Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores de células T LBB L. linfocítico de células pequeñas L. linfática crónica DP CBV CD4 CD8 Mieloma múltiple CP Linfoma de células del Manto L. folicular L. de Burkitt L. B difuso de células grandes L. de Hodgkin Linfoma de células T periféricas L. B difuso de células grandes L. de la zona marginal L. linfocítico de células pequeñas Leucemia linfática crónica Origen de las neoplasias linfoides

Clasificación WHO 2008 Neoplasias Hematológicas SLP con expresión en sangre periférica LLC-Linfoma linfocítico a pequeñas células Leucemia Prolinfocítica Leucemia Prolinfocítica “B” y “T” Linfoma Linfoplasmocítico Linfoma del Manto Linfoma centrofolicular Linfoma esplénico con linfocitos vellosos Proliferación de linfocitos grandes granulares “T” y “NK” Micosis Fungoide / Enfermedad de Sezary Leucemia Linfoma “T” del adulto J. Borzi

LLC Epidemiología y Etiología Incidencia: 3 casos por 100 mil habitantes Relación hombre/ mujer: 2 a 1 10 mil casos nuevos por año Es la leucemia más común. 30% de L del adulto 90 % de los pacientes tienen más de 50 años. <10 % tienen menos de 40 años y 2/3 son mayores de 60 años Causa desconocida No relación con virus ni factores ambientales Factores hereditarios: aparición familiar en algunos pacientes y poco frecuente en personas de ascendencia del este asiático 98 % linaje B J. Borzi

LLC Características clínicas Generalmente mayores de 50 años 25 % asintomáticos: hallazgo de laboratorio 20 % tienen los 3 síntomas B 60 % consulta por agrandamiento de ganglios linfáticos Astenia Síntomas de anemia Infecciones bacterianas o virales Púrpura J. Borzi

Laboratorio Marcadores monoclonales Biología molecular Linfocitosis > 5.0 x 109/L. Linfocitos pequeños monomórficos con cromatina basofílica fuertemente agrupada en el núcleo; citoplasma débilmente basofílico; sombras o manchas. Anemia Trombocitopenia Prueba de Coombs directa en el 20% positiva Electroforesis de proteínas: hipogammaglobulinemia. 5% banda monoclonal Marcación inmunológica con citometría de flujo: positividad para CD 5, CD19, CD20, CD23, CD37, CD40, IgS. Variable CD38 Anomalías citogenéticas en el 50 %. 13q-; +12q; 11q-; +14q; 17p-. J. Borzi

J. Borzi

J. Borzi

Anatomía Patológica Médula ósea Intersticial: 33% Nodular: 10% Mixta: 25% Reemplazo difuso de la MO: 25% Ganglios linfáticos Infiltración difusa de linfocitos pequeños J. Borzi

Diagnóstico diferencial Linfocitosis reactiva Otros Síndromes linfoproliferativos con expresión en sangre periférica J. Borzi

Diferencias inmunofenotípicas en neoplasias de células B LLC LPL HCL SLVL MCL FCCL Ig S + ++ CD19 - CD20 CD37 – CD40 CD5 - CD10 CD23 CD22 CD25 FMC7 CD11c CD35

LLC. Diagnóstico INMUNOFENOTIPO Sistema de puntuación (Matutes E y col) Puntaje >4: LLC Puntaje <3: no LLC Marcador Resultado Puntaje CD5 + 1 CD23 IgS suave FMC7 - CD79b J. Borzi

Estadificación de Binet Estadio Sangre Periférica Ganglios Linfáticos Sobrevida Media (años) A Linfocitosis Hb > 10 gr/dl Plaq > 100 x 109/l < 3 áreas afectadas > 10 B Hb >10 gr/dl > 3 áreas 7 C Hb < 10 gr/dl y/o Plaq < 100 x 109/l Cualquier N° de áreas 2 J. Borzi

Estadificación de Rai Sangre Periférica Sobre Vida (a) Bajo Riesgo Original E. Revisado Sangre Periférica Sobre Vida (a) Bajo Riesgo Linfocitosis >10x109/l. MO > 40 % de linfocitos > 12.5 I II Intermedio Linfocitosis y adenopatías Linfocitosis y esplenomegalia y/o hepatomegalia 8.4 5.9 III IV Alto Linfocitosis y Hb <11 g/dl o Hto <33 Ganglios, bazo e hígado afect o no Linfocitosis. Plaq < 100x109/l. Anemia y crecimiento de órganos si o no 1.6 J. Borzi

Historia natural de la enfermedad Variable Progresiva Sobrevida impredecible: depende del riesgo desde 2 años hasta más de 15 Fase inicial asintomática: estilo de vida habitual Fase terminal: pobre calidad de vida. Frecuentes hospitalizaciones. Muerte por infección o hemorragia J. Borzi

LLC. Factores pronósticos Estadío clínico PS Histología de la médula Tiempo de duplicación de las células leucémicas (TDL): < o > 1 año Características fenotípicas: alta expresión de CD38 Cariotipo cromosómico: mejor pronóstico: cariotipo normal o 13q-; peor 11- , 17- y trisomía 12 b 2 microglobulina Pacientes con LLC mayor predisposición a desarrollar otro tipo de cáncer Estado mutacional J. Borzi

Indicaciones de tratamiento Edad Actividad de la enfermedad Enfermedades concomitantes Factores pronósticos PS Estadio clínico BMO CD23 soluble b 2 microglobulina Cariotipo Estado mutacional J. Borzi

Recomendaciones para el inicio del tratamiento Síntomas generales Fallo medular Adenomegalias en progresión Esplenomegalia tumoral (>6 cm rci) Citopenias inmunes refractarias Acortamiento del TDL (<12 meses) J. Borzi

Consejo terapéutico Menores de 45 años con donante histocompatible TACPH Estadios Rai 0 o A Binet No tratar Estadios iniciales o intermedios con enfermedad activa o E 3- 4 de Rai o C de Binet Tratamiento J. Borzi

Opciones terapéuticas TACPH Quimioterapia con agente único Quimioterapia combinada J. Borzi

Quimioterapia de combinación Tratamiento Agente único Alquilantes: Clorambucil Glucocorticoides: Prednisona Análogos de las Purinas: Fludarabina: 25 mg/m2/d x 5 días cada 28 días x 6 ciclos Quimioterapia de combinación Clorambucil-Prednisona Fludarabina-CFM x 3 días c/28 días x 6 c F-CFM-R (Rituximab) Resistentes Alemtuzumab J. Borzi

Criterios de respuesta Respuesta completa: durante 2 meses R clínica y hematológica. MO linfocitos > 30% Respuesta parcial: durante 2 meses disminución >50% de linfocitos en SP. Disminución >50% de adenopatías y/o de organomegalias. 1 o más de: PMN>1.5x109/l, Plaq>150x109/l; Hb>11 gr/dl Enfermedad progresiva: 1 de: incremento >50% en la suma del diámetro de x lo – 2 ganglios en más de 2 semanas o nuevas adenomegalias; incr >50% en hepato o esplenomegalia; incr >50% de linfocitos en SP; transformación a formas más agresiva Enfermedad estable: no alcanza RC ni RP ni PE J. Borzi

Complicaciones Infección: hipogammaglobulinemia, linfocitos T disminuidos AHAI Trombocitopenia autoinmune Otras neoplasias: melanoma, colorrectal, pulmón, sarcomas Transformación de Richter (LDCG) Transformación a LPL LLA J. Borzi

Conclusiones La LLC es una enfermedad linfoproliferativa relativamente frecuente que predomina en mayores de 50 años 2 formas clínicas y biológicas: indolente o más agresiva Se sospecha con la clínica y frotis de SP Es imprescindible el inmunofenotipo para su diagnóstico Importancia de los factores pronósticos para la conducta terapéutica: desde la abstención al tratamiento hasta TACPH J. Borzi