GENÉTICA CUANTITATIVA

GENÉTICA CUANTITATIVA Genética cuantitativa Genética cualitativa Genética cuantitativa Caracteres de clase. Variación discontinua, diferentes clases fenotípicas. Efectos patentes de un solo gen. Genes mayores. Se estudian apareamientos individuales y su progenie. El análisis es por medio de cálculos de proporciones y relaciones. Caracteres de grado. Variación continua. Las determinaciones fenotípicas muestran un espectro o gama. Control poligénico, los efectos de los genes individuales son difícilmente detectables. Genes menores. Se estudian poblaciones y todos los tipos de cruzamientos. El análisis es de tipo estadístico, proporcionando cálculos aproximados de los parámetros de las poblaciones.

GENÉTICA CUANTITATIVA La principal diferencia que existe entre los caracteres cualitativos y los cuantitativos, se basa en el número de genes que contribuyen a la variabilidad fenotípica, y el grado de modificación del fenotipo por medio de factores ambientales. Los caracteres cuantitativos pueden ser codificados por muchos genes (quizá de 10 a 100 o más), contribuyendo al fenotipo con tan pequeña cantidad cada uno, que sus efectos individuales no pueden ser detectados por los métodos mendelianos. Los genes de esta naturaleza son denominados poligenes, loci de caracteres cuantitativos o QTLs (quantitative trait loci). La variabilidad fenotípica expresada en la mayor parte de los caracteres cuantitativos tiene un componente ambiental relativamente grande en comparación con el componente genético correspondiente.

GENÉTICA CUANTITATIVA Cualquier carácter fenotípico (morfológico, fisiológico, conductual) que toma distintos valores cuantificables en diferentes individuos y no sigue una patrón de herencia mendeliana simple es un carácter cuantitativo: Variación continua (altura, peso, temperamento, C.I., tasa metabólica, producción lechera,...) Variación discreta (número de quetas o facetas en Drosophila, vértebras en serpientes, bandas en caracoles, plumas en aves, escamas en peces...) Para describir su variación se utilizan métodos estadísticos tales como la media y la varianza. Son caracteres de gran importancia: Agrícola y ganadera Médica y social El estudio de la herencia de estos caracteres son el objeto de la Genética Cuantitativa.

VARIACIÓN CONTINUA Y DISTRIBUCIÓN NORMAL Una de las características de los rasgos cuantitativos es que sus valores numéricos están generalmente distribuidos en una curva en forma de campana denominada curva de distribución normal. Si se miden las tallas de gran número de individuos de una población con una precisión de 5 cm, diferirán unas de otras pero caerán muchos más individuos en las categorías intermedias que en las extremas. Si vamos afinando la medida, pero incrementando proporcionalmente el nº de individuos medidos, el histograma se convertirá en una curva continua que es la distribución normal de las alturas de la media de la población.

Variación cuantitativa vs. mendeliana (o cualitativa) Caracteres cualitativos. Distribución continua de la altura de varones adultos de Boston Caracteres cualitativos mendelianos. Distribución discontinua

Variación cuantitativa en el maíz (Emerson and East, 1913)

Variación mendeliana vs cuantitativa Planta guisante Maíz Enanas X altas Cortas X largas P Frecuencia Altura planta Longitud de la mazorca F1 X F1 F1 X F1 = Altas X altas Frecuencia F1 Longitud de la mazorca Altura planta Altas 3/4 Gama completa Frecuencia F2 Enanas 1/4 Altura planta Longitud de la mazorca

VARIACIÓN CONTINUA Y DISTRIBUCIÓN NORMAL La variación continua y la distribución normal se deben a dos causas: 1.- La segregación simultánea de muchos pares de genes: son caracteres poligénicos. Están determinados por muchos pares génicos, cada uno de los cuales hace un pequeño aporte a la determinación del carácter. El genotipo de un individuo es la sumatoria de los efectos individuales (efecto aditivo) de cada uno de estos genes. 2.- La acción o efecto del ambiente, que modifica al fenotipo en cierto grado. La altura de un individuo adulto está determinada genéticamente, pero puede verse modificado según la alimentación recibida a lo largo de su vida. Esta influencia ambiental, considerando como ambiente todo aquello que no sea genético, hace difícil inferir cual sería su genotipo. Un mismo fenotipo puede así, corresponder a distintos genotipos con distinta influencia ambiental.

BASE MENDELIANA DE LA VARIACIÓN CONTINUA Darwin (1859) y Mendel (1865  1900) Se creyó durante mucho tiempo que los caracteres cuantitativos y los mendelianos obedecen a leyes distintas. La variación es muy importante para la evolución: Biométricos (caracteres cuantitativos) vs. mendelianos (caracteres cualitativos). 1918: Sir Ronald Fisher integra el mendelismo con la biometría. Demuestra que la variación cuantitativa es una consecuencia natural de la herencia mendeliana.

BASE MENDELIANA DE LA VARIACIÓN CONTINUA Los principios genéticos sobre los que se fundamenta la herencia de los caracteres métricos o cuantitativos son los mismos que los que hasta ahora hemos visto que rigen la transmisión de los caracteres cualitativos. La naturaleza de los genes con efecto sobre los caracteres cuantitativos no es diferente de la de los demás genes. Tras el redescubrimiento de las leyes de Mendel, a principios del siglo XX, surgió el problema de explicar la herencia de los caracteres cuantitativos, algunos opinaban que estos caracteres no se heredaban, sino que la variación era debida al ambiente y no tenían nada que ver con la genética mendeliana. Los estudios de Wilhelm Johansen y Herman Nilsson-EhIe, que se plasmaron respectivamente en la teoría de las líneas puras y la teoría de los factores polímeros (poligénicos), aclararon esta dificultad inicial, y constituyen lo que se denomina base mendeliana de la variación continua.

Teoría de las líneas puras Johansen (1903) estudió el efecto de la selección sobre el carácter "peso de semilla" en judías, Phaseolus vulgaris, una planta con sistema de autofecundación. Pesó habas comerciales, cuyos pesos oscilaron entre 0.35 y 0.64 g y, al hacer una grafica del peso, obtuvo una curva de frecuencias con distribución normal. Luego con un simple experimento de autofecundación durante 6 generaciones logró 19 líneas puras, lo que le permitió demostrar que dentro de las habas originales había diferentes genotipos, es decir, había variancia genética. Plantó semillas de diferentes pesos pero de una misma línea, y después pesó las semillas producidas por cada planta. Al analizar las semillas que produjeron las plantas obtenidas a partir de estas semillas, se comprobó que los pesos medios de las semillas de plantas procedentes de la misma línea eran iguales, independientemente de cuál fuera el peso de la semilla madre.

Teoría de las líneas puras Cuando autofecundó cada una de las líneas puras, éstas presentaron una media de peso de las semillas que fue individualmente distinta, con una pequeña variación debida a la variancia ambiental.

Teoría de las líneas puras En la siguiente tabla se muestra la distribución de frecuencias de los pesos de las semillas obtenidas a partir de cada una de las plantas de la línea pura 13, sembradas por Johannsen: Peso de la semilla madre (cg) Número de semillas descendientes (cg) Peso medio de la progenie (cg) 22,5 27,5 32,5 37,5 42,5 47,5 52,5 57,5 62,5   1 5 6 11 4 8 44,5 2 27 43 45 45,3 9 18 28 19 21 3 43,4 7 17 16 26 45,8

Teoría de las líneas puras Por otra parte, tal como se ve en la tabla siguiente, los pesos medios de las semillas de plantas procedentes de línea distintas eran distintos, independientemente de que el peso de las semillas madre pudiera ser igual: Peso de la semilla madre (cg) Peso medio de las semillas descendientes (cg)   Línea 19 Línea 18 Línea 13 Línea 7 Línea 2 Línea 1 20 41,0 45,9 30 35,8 40,7 47,5 40 34,8 40,8 45,0 49,5 57,2 50 45,1 54,9 60 45,8 48,2 56,5 63,1 70 55,5 64,9 Media de la línea 35,1 45,4 49,2 55,8 64,2

Teoría de las líneas puras Viendo que las líneas puras (homocigotas) tenían un peso medio constante, característico de cada línea, Johannsen dedujo que: Existe un valor esperado del carácter que depende de la constitución genética de la población. Las variaciones individuales deben ser atribuibles al único factor variable posible, que es el ambiente en el que se desarrollan los individuos. Los experimentos de Johannsen permitieron concluir que la variación continua observada se debe al genotipo y a efectos ambientales. Este concepto se puede describir con la siguiente ecuación: Fenotipo = Genotipo + Ambiente

Teoría de las líneas puras Variación ambiental aa Plantas enanas AA Plantas altas Sin variación ambiental Alguna variación ambiental Mucha variación ambiental aa AA aa AA aa AA Frecuencia Altura planta Altura planta Altura planta

Teoría de los factores poligénicos Los experimentos de Johannsen demostraron que tanto el ambiente como la herencia contribuían a la variación continua. Sin embargo los experimentos no demostraron que las diferencias hereditarias entre las líneas puras se debían a genes mendelianos. Era imaginable que los caracteres cuantitativos se heredaran de forma diferente a la de los caracteres discontinuos, como se venía discutiendo en esa época. En 1909, Nilsson-Ehle mostró que la variación continua ocurre cuando un rasgo está determinado por varios genes, con un pequeño efecto cada uno, que se comportan de acuerdo con las leyes mendelianas. Este investigador tenía varias líneas puras de trigo con granos que oscilaban en color del blanco hasta el rojo oscuro pasando por varios tonos de rojo.

Teoría de los factores poligénicos Experimento Nilsson-Ehle (1909): cruzó dos variedades de trigo puras que diferían en el color de los granos de trigo: rojo y blanco. La F1 era intermedia en color, y al cruzarla entre sí obtuvo al menos 7 clases de color en la F2. ¿Cómo explicarlo? Supongamos el control del carácter por un gen con dos alelos sin dominancia: P F1 F2 Rojo claro X Blanco AA aa Color intermedio Aa Rojo : Intermedio : Blanco AA Aa aa 1: 2: 1

Teoría de los factores poligénicos Supongamos control del carácter por dos genes idénticos, con dos alelos cada uno, sin dominancia, y donde la intensidad del color rojo depende del número de alelos mayúsculas (que son los que producen el pigmento rojo) P F1 F2 Rojo X Blanco AABB aabb Color intermedio (Rojo medio) AaBb Rojo oscuro: Rojo medio oscuro : Rojo medio : Rojo claro : Blanco AABB AaBB AABb AaBb Aabb aaBB Aabb aaBb aabb 1: 4 : 6: 4 : 1

Color intermedio X Color intermedio (autofecundación) Pensemos ahora en el mismo supuesto anterior pero con tres genes: Rojo oscuro X Blanco AABBCC aabbcc Color intermedio X Color intermedio (autofecundación) P F1 AaBbCc AaBbCc F2 Fenotipo Rojo     Blanco Número alelos que dan color 6 : 5 : 4 : 3 : 2 : 1 : 0 Proporción 1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1 Supuestos: los genes segregan independientemente y sus efectos son aditivos

Teoría de los factores poligénicos Nilsson-Ehle explicó sus resultados de la siguiente manera: La coloración del grano viene determinada por la interacción aditiva de tres genes con dos alelos cada uno, uno para el blanco y uno para el rojo. De tal forma que los alelos para el rojo contribuyen con una cantidad pequeña de color al fenotipo pero con carácter aditivo. Los genes que contribuyen en una pequeña cantidad a la variación de un rasgo cuantitativo se llaman factores múltiples o poligenes. En el ejemplo de los granos de trigo los efectos de los poligenes se llaman aditivos, porque los efectos de los alelos son acumulativos. Cuanto mayor sea el número de genes que acumulativamente afectan a un rasgo, tanto más próxima a la continuidad será la variación del rasgo. Los factores ambientales contribuyen a hacer la distribución más cercana a la continuidad.

Color Un par de genes (A1 A2 X A1 A2 ) Dos pares de genes Tres clases fenotípicas Dos pares de genes (A1 A2 B1 B2 X A1 A2 B1 B2 ) Cinco clases fenotípicas Tres pares de genes Siete clases fenotípicas Cinco pares de genes Once clases fenotípicas 21 clases fenotípicas: desde el genotipo con ningún alelo + hasta el genotipo con los 20 alelos + Diez pares de genes Color Rojo Blanco Con variación ambiental

VALORES EN GENETICA CUANTITATIVA a.- Valor fenotípico. Componentes:  En el caso de un carácter cuantitativo, el valor observado es el valor fenotípico de dicho individuo. Todas las observaciones, ya sean medias, varianzas o covarianzas, deben estar basadas en mediciones de los valores fenotípicos de cada individuo:  Para analizar las propiedades genéticas de una población es necesario descomponer el valor fenotípico en componentes debidas a distintas causas. En primer lugar, se puede decir que el valor fenotípico de un individuo depende de dos componentes: el valor genotípico y la desviación ambiental: P = G + E P = valor fenotípico G = valor genotípico E = desviación ambiental

VALORES EN GENETICA CUANTITATIVA a.- Valor fenotípico. Componentes: El genotipo da un cierto valor al individuo, pero este valor se ve afectado por el ambiente, que produce un incremento positivo o negativo. Por ejemplo, la altura de una planta dependerá en principio de su genotipo, pero según las condiciones de cultivo la planta crecerá más o menos. Si no existiera influencia del ambiente el valor genotípico sería igual al fenotípico. Cuando medirnos el valor fenotípico de un carácter en individuos que han crecido en el mismo ambiente, las diferencias entre unos y otros se deben exclusivamente a causas genéticas. Si no hubiera influencia del genotipo todo el valor fenotípico se debería al efecto ambiental. Cuando medimos el valor fenotípico de un carácter en individuos con el mismo genotipo, las diferencias se deberán a causas ambientales.

VALORES EN GENETICA CUANTITATIVA a.- Valor fenotípico. Componentes: Gemelación: clonación en seres humanos.

VALORES EN GENETICA CUANTITATIVA a.- Valor fenotípico. Componentes: En un sentido más amplio, tendríamos que decir que el fenotipo es igual al genotipo más el ambiente más la interacción genotipo-ambiente: P = G + E + IG-E Se dice que existe interacción genotipo-ambiente cuando una diferencia específica del ambiente no tiene el mismo efecto sobre diferentes genotipos. Esto significa que el genotipo A puede ser superior al genotipo B en el ambiente X, pero inferior en el ambiente Y.

VALORES EN GENETICA CUANTITATIVA b.- Valor genotípico. Componentes: El valor genotípico de un individuo se descompone en tres componentes: A, valor genotípico aditivo, que será el valor genotípico debido a todos los loci que presentan aditividad, cuyos efectos se suman. D, desviación dominante. Que será el valor genotípico debido a todos los loci que presentan dominancia. I, desviación de interacción que será el valor genotípico debido a los loci que interactúan epistáticarnente entre sí. G = A + D + I

VARIANZA FENOTÍPICA Y GENOTÍPICA Tal como se discutió anteriormente, el valor fenotípico para un individuo específico es el resultado de factores genéticos, factores ambientales y la interacción entre ambos tipos de factores. La suma de estos factores contribuye a la varianza de la población de individuos que están segregando para un carácter cuantitativo. Así que la varianza fenotípica o poblacional se puede subdividir de la siguiente manera: VP= VG + VE + VGE VP: Variación fenotípica total para la población que está segregando. VG: Variación genotípica que contribuye a la varianza fenotípica total VE: Contribución ambiental a la variación fenotípica total VGE: Variación asociada a las interacciones de los factores genéticos con los ambientales.

VARIANZA FENOTÍPICA Y GENOTÍPICA La variación genética o genotípica (VG) puede a su vez subdividirse en tres componentes: VG = VA + VD + VI El primer componente es el llamado Varianza Aditiva (VA). Algunos alelos pueden contribuir con un valor fijo al valor métrico del valor cuantitativo. Por ejemplo si los genes A y B controlan el rendimiento en el maíz (realmente está controlado por muchos genes) y cada alelo contribuye en forma diferente al rendimiento de la siguiente manera: A = 4 ; a = 2 ; B = 6 ; b = 3 Entonces el genotipo AABB tendrá un rendimiento de 20 (4+4+6+6) y el genotipo AaBb tendrá uno de 15 (4+2+6+3). Los genes que actúan de esta manera son aditivos y contribuyen a la varianza genética aditiva (VA).

VARIANZA FENOTÍPICA Y GENOTÍPICA La variación genética o genotípica (VG) puede a su vez subdividirse en tres componentes: VG = VA + VD + VI Además de los genes que tienen un efecto aditivo sobre un carácter cuantitativo, existen otros que pueden poseer una acción dominante que enmascara la contribución de los alelos recesivos en ese locus. Por ejemplo, si los dos genes que se mencionan exhibieran dominancia, el valor métrico del genotipo heterocigota AaBb sería de 20. Este valor es igual al del homocigótico dominante. Esta fuente de variabilidad se atribuye a la Varianza por Dominancia (VD). El otro tipo de varianza genética está asociada a las interacciones entre los genes. La base genética de esta varianza es la epistasis y se denomina Varianza por Interacción (VI). La Varianza Fenotípica Total tiene entonces los siguientes componentes: VP = VA + VD + VI + VE + VGE

VARIANZA FENOTÍPICA Y GENOTÍPICA Si los genetistas están tratando de mejorar un rasgo cuantitativo del maíz o de un animal (tal como rendimiento o ganancia en peso), el hecho de estimar la proporción de estas varianzas proveerá una dirección a sus investigaciones. Si una gran proporción se debe a la varianza genética entonces se pueden obtener ganancias seleccionando individuos cuyo valor métrico es el deseado. Por el contrario, si la varianza genética es baja, lo que implica que la varianza ambiental es alta, se obtendrían resultados más exitosos optimizando las condiciones ambientales bajo las cuales el individuo engordará o rendirá más. La ecuación VP = VG + VE puede utilizarse para separar los efectos del genotipo y del ambiente sobre la varianza fenotípica total. Se requieren dos tipos de datos: 1) La varianza fenotípica de una población genéticamente uniforme que provee la estimación de Ve ya que Vg =0. 2) La varianza fenotípica de una población genéticamente heterogénea que provee Vp.

VARIANZA FENOTÍPICA Y GENOTÍPICA Un ejemplo de una población genéticamente uniforme es la F1 de un cruzamiento entre dos líneas altamente homocigotas. Un ejemplo de una población genéticamente heterogénea resulta la F2 del mismo cruzamiento. Si el ambiente es uniforme en las dos poblaciones se puede deducir el valor de Vg.

VARIANZA FENOTÍPICA Y GENOTÍPICA  Por ejemplo, al estudiar el pez Astyanax fasciatus, un pez de las cavernas. Además de varios caracteres que han variado durante la evolución, sus ojos se encuentran reducidos y carecen de pigmento en su cuerpo. Para estimar el número de genes involucrados en la reducción del tamaño del ojo se necesita una estimación de la varianza genética. Con este objetivo se cruzaron, una línea homocigótica de peces de las cavernas con una línea homocigótica de peces de superficie, y la descendencia fue criada en un mismo ambiente: La varianza en el diámetro del ojo para la F1 fue de 0,057; y la varianza de la F2 0,563. En términos de la fórmula Vp (de la F2 ) = Vg + Ve = 0,563. Y la Ve = 0,057, ya que Vg es cero en la F1. Se puede obtener una estimación de la varianza genética Vg = (Vg + Ve ) - Ve. o sea Vg = 0,563 – 0,057 = 0,506. En este caso la varianza genética es mayor que la varianza ambiental.

HEREDABILIDAD Uno de los factores más importantes para la mejora genética en agricultura y ganadería es el conocimiento de la contribución relativa de los genes a la variabilidad de un carácter que se está considerando. La heredabilidad (h2) es la proporción de la varianza fenotípica total que es debida a causas genéticas; en otras palabras, la heredabilidad mide la importancia relativa de la varianza genética como determinante de la varianza fenotípica. Es la cantidad de variación fenotípica en una población atribuible a causas genéticas. H2= VG / VP H2 = σ 2G / σ 2P La heredabilidad no es una propiedad del carácter únicamente, sino que también lo es de la población y de las circunstancias ambientales a las que están sujetos los individuos. La heredabilidad se refiere siempre a un cruzamiento determinado o al paso de una generación a la siguiente, y por tanto no puede hablarse de un valor único de la heredabilidad para un carácter cuantitativo de una determinada especie.

Heredabilidad en sentido amplio: H2 = Var (g) / Var (p) = 2g / 2p 0  H2  1 p: valor fenotípico de un individuo g: efecto medio del genotipo e: efecto del ambiente p = g + e Heredabilidad en sentido restringido: h2 = Var (a) / Var (p) = 2a / 2p 0  h2  1 h2  H2 a: efecto aditivo de los alelos que forman el genotipo d: efecto no aditivo (o dominante) de los alelos que forman el genotipo i: efecto de interacción entre los genes (epistasia) Mide la proporción de la varianza fenotípica total que está determinada por la varianza genética aditiva y, por tanto, excluye la contribución debida a la varianza dominante y epistática. g = a + d + i

HEREDABILIDAD a) Valores de la heredabilidad: Puesto que el valor de la heredabilidad depende, de la magnitud de todas las componentes de la varianza, un cambio en cualquiera de éstas la afectará. VP = VG+ VE H2 = VG / (VG+ VE ) Si toda la variabilidad fenotípica de un carácter es de naturaleza genética (como en los caracteres mendelianos clásicos) entonces no hay efectos ambientales: VP = VG+ VE ; VP=VG  VE=0 H2 = VG / VP = 1 Si toda la variabilidad fenotípica de un carácter es de naturaleza ambiental (como es el caso de una línea homocigótica) entonces la varianza genética es cero y la heredabilidad también: VP = VG+ VE ; VP=VE  VG=0 H2 = 0 / VP = 0

0 < h2 < 0,25  Baja heredabilidad a) Valores de la heredabilidad: La heredabilidad puede tornar valores de 0 a 1. En general se asume que: 0 < h2 < 0,25  Baja heredabilidad 0,25 < h2 < 0,50  Baja media 0,50 < h2 < 1  Baja alta Un carácter con alta heredabilidad, significa que tiene una componente genética aditiva más importante que otras componentes. Los caracteres de alta heredabilidad serán más fáciles de mejorar genéticamente. En cambio, en caracteres con baja heredabilidad, será más difícil la mejora genética, pues otras componentes, como la ambiental, tendrán más importancia.

HEREDABILIDAD Estimaciones de heredabilidad (H2) en algunos caracteres y trastornos humanos: Carácter Heredabilidad Esquizofrenia 0,85 Diabetes mellitus Aparición temprana 0,35 Aparición tardía 0,70 Asma 0,80 Labio leporino 0,76 Cardiopatía (congénita) 0,35 Úlcera péptica 0,37 Depresión 0,45 Estatura 1,00

HEREDABILIDAD b) Estimación de la heredabilidad: La heredabilidad puede estimarse, principalmente por: 1.- Componentes de la varianza 2.- Semejanza genética entre parientes 3.- Respuesta a la selección

b) Estimación de la heredabilidad: El modo más directo es estimar la varianza ambiental es extrayendo un conjunto de líneas homocigóticas de la población, cruzándolas por pares para construir los individuos heterocigóticos y midiendo la varianza fenotípica en cada genotipo heterocigótico. Como no hay varianza genética en cada clase genotípica, estas varianzas proporcionarán (cuando se promedien) una estimación de la varianza ambiental. Se puede restar este valor al de la varianza fenotípica de la población original para obtener la varianza genética. Población Variación fenotípica Apareamientos aleatorios VG + VE = 0,366 Línea pura derivada de la primera VE = 0,186 Se calcula VG = 0,180 y H2 = 0,180/0,366 = 0,49

Eliminación de uno de los dos componenentes de la varianza fenotípica: HEREDABILIDAD b) Estimación de la heredabilidad: Eliminación de uno de los dos componenentes de la varianza fenotípica: a) Genético: se usan genotipos idénticos Ejemplo longitud tórax en Drosophila melanogaster (Datos de Robertson 1957). Varianza Apareamiento al azar (F2) Genotipos uniformes (F1) Teórica Var(p)=Var(g) + Var(e) Var(e) Observada 0,366 0,186 Var(g) = Var(p) - Var(e) = 0,366 - 0,186 = 0,180 b) Ambiental: Crecimiento bajo las mismas condiciones ambientales Se obtiene Var(g) directamente

Maa MAA Valor fenotípico MAa Heredabilidad de un carácter Distribución fenotípica de la población en su conjunto aa Aa AA Maa MAA Valor fenotípico MAa Si distintos genotipos de una población presentan distintas distribuciones para un carácter, decimos que el carácter es heredable

Experimentos de selección artificial para la determinación de la heredabilidad de un carácter cuantitativo Generación parental Media Cruce entre individuos con valores fenotípicos extremos (mismo ambiente) Heredable No heredable