ESTUDIO GENÉTICO DEL SÍNDROME DE LYNCH EN LAS UNIDADES DE CONSEJO GENÉTICO EN CÁNCER DE LA COMUNIDAD VALENCIANA Carmen Guillén, Alfredo Carrato, Adela Castillejo, Víctor M. Barberá, Maria José Herrero, Ángel Segura, Isabel Chirivella, Eduardo Martínez, Salvador Aliño, José Luis Soto y Grupo de Cáncer Hereditario del Plan Oncológico de la Comunidad Valenciana.

Unidades de Consejo Genético en Cáncer en la Comunidad Valenciana H. Provincial de Castellón H. La Fe H. Clínico de Valencia H. General de Elche

OBJETIVO Análisis genético de los casos de síndrome de Lynch valorados en las cuatro Unidades de Consejo Genético en Cáncer (UCGC) de la Comunidad Valenciana desde marzo de 2005 hasta abril de 2007.

Materiales y Métodos Sujetos: casos índice de familias estudiadas en las cuatro UGCG de la Comunidad Valenciana que cumplen: Criterios de Ámsterdam II. Criterios de Bethesda modificados. Cribado pre-estudio: Análisis de inestabilidad de microsatélites con los 5 marcadores de Bethesda. Estudio de expresión de MLH1, MSH2 y MSH6 por inmunohistoquímica. Estudio genético: Estudio de mutaciones puntuales por PCR y secuenciación directa de la región codificante y uniones intrón-exón de los genes MLH1, MSH2 y MSH6 en sangre periférica de los casos índices seleccionados.

- - - - + + + + Criterios Ámsterdam I/II Criterios Bethesda II IMS/IHQ Criterios de inclusión Criterios Ámsterdam I/II - Criterios Bethesda II + + Cribado pre-estudio IMS/IHQ IMS/IHQ - - Estudio genético MSH6 No estudio genético de MSH2 y MLH1 + + Estudio genético - Estudio genético MLH1, MSH2, MSH6 No estudio genético de MSH2, MLH1 ni MSH6

RESULTADOS 18.2% 36.4% 29.8% 32.8% 37.3 % 45.5% MSH6 MLH1 MSH2 n=22 37.3 % 29.8% Variantes de significado incierto No informativo n=67 32.8% Mutaciones patogénicas

Rastreo mutaciones: 67 (40.8%) Cumplen criterios: 164 Rastreo mutaciones: 67 (40.8%) Identificación mutaciones: 22 (13.4%); (32.8%) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 % Identificación de mutaciones patogénicas en genes reparadores de DNA según criterios 50% 29.4% Amsterdam II IMS + Bethesda IMS + Amsterdam II IMS -

CONCLUSIONES Se ha detectado un porcentaje considerable de mutaciones patogénicas en las familias estudiadas. La probabilidad de detección de mutaciones es mayor en familias Ámsterdam II con inestabilidad de microsatélites, intermedia en familias con criterios de Bethesda e inestabilidad de microsatélites y muy baja en familias Amsterdam II sin inestabilidad de microsatélites. En las familias con síndrome de Lynch de nuestra Comunidad, las mutaciones en MSH6 presentan una frecuencia sensiblemente superior a la descrita en la bibliografía.