Tratamiento quimioterápico preoperatorio en Cáncer de Pulmón no microcítico resecable: Análisis parcial del Ensayo Clínico NATCH Bartomeu Massutí, Vicente Alberola, Pedro Ballesteros, Amelia Insa, Ferràn Losa, Juana Oramas, José Javier Sánchez, Enriqueta Felip, Rafael Rosell, José Manuel Rodríguez-Paniagua en representación del Grupo Español de Cáncer de Pulmón

Fundamentos A pesar de su resección quirúrgica completa R0, la tasa de recaídas en los pacientes con CPCNP es muy elevada: 50% estadio IB 70% estadio II > 80% en estadio IIIA La metastatización a distancia es la localización predominante de recaída El tratamiento QT adyuvante basado en Cisplatino constituye el tratamiento recomendado en la práctica clínica para los estadios II-III mientras que su administración en el estadio IB continúa controvertida En el tratamiento QT adyuvante del CPCNP el cumplimiento terapéutico continua siendo limitado, no superando el 70% en la mayoría de los ensayos clínicos

Fundamentos/2 El tratamiento QT neoadyuvante preoperatorio puede ser de utilidad en el CPCNP en estadios iniciales (BLOT) El GECP ha completado un ensayo clinico Fase III prospectivo y multicéntrico: Hipótesis: el tratamiento quimioterápico con Carboplatino y Paclitaxel neoadyuvante o adyuvante puede incrementar la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes con CPCNP en estadios iniciales

Métodos Análisis del subgrupo de pacientes asignados al tratamiento quimioterápico neoadyuvante: Toxicidad Respuesta radiológica Resecabilidad

Objetivos Primario: Validar si 3 ciclos de Carboplatino-Paclitaxel administrados pre o post-operatoriamente incrementan la supervivencia libre de enfermedad respecto a la resección quirúrgica exclusiva Secundarios: Perfil de efectos secundarios/seguridad de la QT pre/postoperatoria Análisis genético-moleculares: Factores pronósticos Factores predictivos 3 4

Criterios de inclusión Cáncer de Pulmón no microcítico con confirmación cito/histológica Estadios clínico-radiológicos IA (T > 2cm), IB, IIA, IIB y T3N1 Funciónalismo pulmonar que permita la resección quirúrgica planificada Tumor considerado resecable por Cirugía Torácica KPS > 70 Edad > 18 years No tratamiento previo con quimioterapia o radioterapia Consentimiento informado escrito

Metodología de evaluación Anamnesis y exploración física Exámenes analíticos RX Tórax Broncoscopia TAC torácico y hemiabdomen superior Mediastinoscopia con biopsia si adenopatias en TAC > 1cm Valoración multidisciplinaria de los resultados de la estadificación en un Comité de Tumores TAC torácico y hemiabdomen superior repetido cada 3 ciclos Toracotomía entre 4-5 semanas posteriores al 3 ciclo QT

Metodología estadística Estudio prospectivo, randomizado y abierto Objetivo primario comparación SLE entre cirugía exclusiva y cirugía asociada a tratamiento quimioterápico (Carboplatino y Paclitaxel) pre o postoperatorio Tamaño muestral: 624 pacientes (208 patients en cada rama de tratamiento). Valores de Hazard Ratio: Cirugía exclusiva: 0.45 Cirugía combinada con QT: 0.30 Estratificación: Tamaño T (<3 cm, 3-5 or >5 cm) Edad (<60 or >60 years)

Características pacientes con QT preoperatoria Pacientes (%) No=162 Sexo Hombre 145 (89%) Mujer 17 (10.5%) Edad, mediana (rango) 64 (37-78) ECOG KPS 0 70 (45.4%) 1-2 84 (54.6%) Not known 8 Histología Adenocarcinoma 42 (26.9%) Carcinoma Epidermoide 83 (53.2%) Carcinoma Cel. Grande 20 (12.8%) Other/ not known 17 Estadios T1N0 (>2cm) 11 (6-9%) T2N0 102 (64.6%) T1N1 3 (1.9%) T2N1 22 (13.9%) T3N0 16 (10.2%) T3N1 5 (2.5%) Desconocido 4

Efectos secundarios QT (558 ciclos en 186 pacientes) G3 G4 G3+4 Hemoglobina 0 0 0 Leucocitos 1 (0.6%) 0 1 (0.6%) Neutrófilos 15 (8.1%) 5 (2.7%) 20 (11%) Fiebre neutropénica 1 (0.5%) 0 1 (0.5%) Plaquetas 1 (0.5%) 0 1 (0.5%) Mucositis 0 0 0 Nauseaa/vómitos 2 (1%) 0 2 (1%) Diarrea 0 0 0 Creatinina 0 0 0 Astenia 3 (2%) 0 3 (2%) Neuropatía sensitiva 0 1 (0.5%) 1 (0.5%) Artralgias 3 (1.6%) 0 3 (1.6%) Mialgia 2 (1%) 0 2 (1%)

Respuesta radiológica (RECIST) Neoadyuvante(No=145) No (%) Remisión completa 13 (9%) Respuesta parcial 72 (49.7%) Respuesta global 84 (58.7%) Enfermedad estable 51 (35.2%) Progresión enfermedad 9 (6.2%) No evaluable 17

Procedimientos quirúrgicos Pacientes (No=139) No (%) Lobectomía 89 (64%) Bilobectomía 9 (6.5%) Neumonectomía 36 (25.9%) Segmentectomía 1 (0.7%) Toracotomia explorados 4 (2.9%) No disponible 23

Resultados procedimientos quirúrgicos Pacientes (No=134) No (%) Resección completa (R0) 126 (94%) Resección incompleta (R1) 3 (2.3%) No-resecable 5 (3.7%)

NATCH: resultados subanálisis preliminar 204 pacientes asignados a rama de tratamiento quimioterápico preoperatorio ( datos demográficos disponibles para 162 patients): T2N0: 65% de los pacientes Neutropenia G3-4 :11% Respuesta radiológica: 59% Lobectomía o bilobectomía: 70% Resección completa: 94% Remisión completa patológica: 8.8% N2 tras cirugía en 16% de los pacientes

Estadios patológicos post-toracótomía Pacientes (No=135) No (%) T0N0 (pCR) 12 (8.8%) IA 40 (29.6%) IB 32 (23.7%) IIA 4 (2.9%) IIB 25 (18.5%) IIIA 22 (16.2%)

NATCH: perspectivas En este amplio estudio prospectivo multicéntricol el tratamiento QT preoperatorio con Carboplatino-Paclitaxel ha mostrado ser factible y con adecuado perfil de seguridad en pacientes con CPCNP en estadios iniciales Perfil de seguridad adecuado. Efectos secundarios manejables Adecuadas tasas de resecabilidad Hallazgos similares (en el rango) de otros estudios de QT preoperatoria (BLOT y S9900) Análisis para supervivencia planeado en 2009

Agradecimientos A los pacientes y sus familiares A los miembros de los de GECP A los neumólogos, cirujanos torácicos, patólogos, investigadores básicos y oncólogos médicos de los centros participantes (49 centros) A los data managers A los estadísticos (JJ Sánchez, M Sánchez-Ronco) A Bristol Myers Squibb España